间质性膀胱炎的口服药物治疗

1.M受体拮抗剂与α受体阻滞剂

(1)M受体拮抗剂：在IC患者中，有45%~50%患者出现膀胱逼尿肌过度活动，且伴有梗阻症状加重。M受体拮抗剂可以通过阻断膀胱毒蕈碱受体，缓解逼尿肌过度收缩，降低膀胱敏感性，从而改善下尿路症状中的储尿期症状，因而纳入治疗标准。目前资料显示常规剂量的M受体拮抗剂对间质性膀胱炎患者是安全的，不增加残余尿及急性尿潴留发生率。

M受体拮抗剂的使用主要有单用、与α受体阻滞剂联用两种方式。①单用M受体拮抗剂能明显改善下尿路症状中的储尿期症状，但其有口干、头晕、便秘、排尿困难及视物模糊等不良反应，故一般不建议残余尿＞50ml或存在逼尿肌无力或有尿潴留等患者使用。②对于使用α受体阻滞剂后储尿期症状改善不明显或持续存在的患者，可考虑加用M受体拮抗剂，可减少储尿期症状，提高生活质量，且不增加残余尿或者降低尿流率。

(2)α受体阻滞剂：公认α受体阻滞剂的作用机制是通过阻断膀胱颈平滑肌的肾上腺素能受体，进而松弛平滑肌，达到缓解出口动力性梗阻的作用。目前临床常用的α受体阻滞剂主要是高选择性的α受体阻滞剂，常用的有对α_1A作用突出的坦索罗辛和赛洛多辛，以及对α_1D作用突出的萘派地尔等。α受体阻滞剂的不良反应也受亚体的选择性影响，常见不良反应主要有头晕、头痛、乏力、困倦、直立性低血压、增加白内障术后虹膜松弛综合征发生率及性功能障碍。

2.疼痛治疗

间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)实际上是一种慢性疼痛综合征，疼痛是其标志性症状。国际疼痛学会(IASP)专家共识认同慢性疼痛是一种疾病，这不仅仅针对疼痛本身而言，更重要的是长期的疼痛刺激可以促使中枢神经系统发生病理性重构，使疼痛性疾病的进展愈加难以控制。对于患者而言，慢性疼痛也不仅仅是一种痛苦的感觉体验，还可以严重影响躯体和社会功能。因此，疼痛被称为是第五生命体征，消除疼痛是患者的基本权利。疼痛的治疗应该是IC/BPS治疗整体中不可或缺的部分，医师不仅应根据病情给患者处方镇痛药物，而且还应在每次随访中评估疼痛治疗效果，根据评估结果调整药物和剂量。

但是，目前临床医师对于IC/BPS患者疼痛的有效治疗策略还所知甚少，缺乏直接的临床高级别证据，临床实践中主要借鉴自其他慢性疼痛的治疗方法。IC/BPC疼痛治疗的临床决策主要取决于患者症状的严重程度、临床医师的判断和经验及可用的专家意见和资源等，一般认为包括以下原则。

(1)疼痛阶梯治疗(临床原则)：非选择性低效能的非甾体抗炎药(NSAID)作为一线镇痛药物，如效果欠佳，再选择高效能、选择性NSAID阿片类药物作为二线药物，应慎重选用。许多患者可从阿片类药物的镇痛作用中获益，但是，目前支持它们对长期慢性疼痛有用的证据较少，并且阿片类药物存在耐受性差和发生依赖的风险。因此推荐用于其他合理治疗已尝试且失败的情况下，并且在需要长期持续使用情况下应请麻醉/疼痛医师会诊，建议应首先使用长效麻醉药，小剂量短效麻醉药用于疼痛发作加剧，处方应限制为单一来源。

(2)药物种类的选择和剂量的调整(临床原则)：常用的药物包括非甾体抗炎药(NSAID)麻醉剂、泌尿道镇痛药以及其他控制慢性疼痛的非麻醉药等。不过，迄今为止，临床医师并未能够找到任何一种特异有效的IC/BPS疼痛控制药物和治疗方案也没有有效办法能够准确预知哪种药物和治疗方案最有可能减轻IC/BPS患者的疼痛症状。理想的镇痛药物或治疗方案应该是能够有效缓解疼痛而不良反应最小。

1)药物种类：第一次或前几次处方未必能够找到对患者有效的镇痛药物或联合治疗方案，可能需要通过试错法(trial and error)反复尝试。

2)药物剂量：镇痛药物的最佳剂量均应采用滴定法进行测定，即初始剂量从最小可用剂量开始，然后根据疼痛评分及不良反应情况适当增加剂量。这需要医患之间经常联系，患者保持随访。建议医师每一次处方应只开具一种镇痛药，否则难以评估特定药物改善患者疼痛评分的效果。

3)不良反应：一些不良反应实际上在继续用获几周后会有所改善，患者在医师指导下可能可以度过这一时期。

(3)多模式方案(专家意见)：一般认为，多模式方案，即镇痛药物治疗与其他治疗联合可能是最有效的。首先，单纯疼痛治疗常不能有效治疗IC/BPS，疼痛管理只是IC/BPS治疗的整体中的一部分。因此镇痛同时还需要积极治疗基础性膀胱相关症状；其次，多模式治疗有助于最小化镇痛药物的应用和耐受性的风险。

(4)多学科诊疗(专家意见)：IC/BPS的疼痛管理，特别是难治性疼痛和(或)复杂表现的患者可能需要请其他专家会诊或经由包含麻醉/疼痛专家参与的多学科诊疗以获得满意的疼痛控制效果。

3.植物制剂

国内外应用植物制剂治疗泌尿系统疾病均有较长的历史。目前植物制剂在IC/BPS治疗上应用的主要现状是：疗效得到临床实践证实；许多植物制剂的疗效存在明显个体间差异；一些植物制剂在动物实验显示了明显治疗效果，但缺乏能够提供有力支持的临床证据。

(1)槲皮素(quercitin)：目前治疗IC/BPS的植物制剂中报道最多的是槲皮素。槲皮素是一种从水果、蔬菜、树叶及谷物等植物中提取的生物黄酮素，具有抗肿瘤、抗炎症、抗氧化等多种潜在生物学效应。单纯槲皮素或槲皮素复方制剂均已成功用于IC/BPS的临床治疗。研究表明，单纯口服槲皮素胶囊治疗4周，可使86.4%间质性膀胱炎患者的间质性膀胱炎问题指数(ICPI) 、间质性膀胱炎症状指数(ICSI)及整体疼痛评分等指标均获得改善，而无一例报告明显不良反应。这表明口服槲皮素制剂能够明显改善IC患者的症状，且耐受性良好。包含槲皮素成分的复方植物制剂则可使难治性IC/BPS患者症状获得改善，尤其在症状严重的患者改善程度更为明显。

(2)锯叶棕果实提取物(serenoa repens extracts)：研究表明，锯叶棕果实提取物具有减轻炎症和疼痛、改善下尿路症状的作用。观察性和随机对照临床研究均显示，锯叶棕果实提取物能够改善慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征(CP/CPPS)患者的 NIH-CPSI症状评分，总有效率可达84.3%，无明显不良反应；且与α受体阻滞剂坦索罗辛联用效果更好。采用锯叶棕果实提取物、α受体阻滞剂及番茄红素等多种药物的联合治疗，不仅可以显著改善 CP/CPPS患者的NIH-CPSI评分(包括总评分、疼痛和生活质量评分和Q_max等)，还可以同时改善患者的国际勃起功能评分(IIEF)。

(3)其他植物制剂：一个观察性临床研究显示。接受含多种植物成分花草茶口服3个月治疗IC/BPS患者，总反应率可达83%；另有一个随机对照研究则证实，接受黄连提取物膀胱内灌注治疗的患者，疼痛、尿频及夜尿症状可以获得明显改善。

4.抗抑郁药及肌肉松弛药

阿米替林、羟嗪及加巴喷丁等抗焦虑抑郁或具有肌肉松弛作用的药物可以作为IC/BPS治疗的二线口服药物。

(1)阿米替林(amitriptyline)：阿米替林是治疗IC/BPS的经典口服药物之一。它是一种三环类抗抑郁药物，主要具有抗胆碱酯能、阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取及抗组胺等药理作用。观察性及随机临床研究均证实了口服阿米替林在IC/BPS治疗方面的有效性。国内外观察性研究均显示，阿米替林能够改善IC/BPS症状，症状显著改善率为46.3%%~64%；但不良反应发生率高达79%~86.6%，例如嗜睡和疲乏发生率分别可达71.6%和61.2%。这些不良反应虽然一般不威胁生命，但可能影响生活质量，是患者退出研究的主要原因。进一步的两个随机安慰剂对照研究及基于这两个研究的系统综述均证实，IC/BPS患者可从阿米替林治疗中获益，但不良反应发生率很高。

(2)羟嗪(hydroxyzine)：羟嗪具有镇静、弱安定及肌肉松弛作用，兼有抗组胺作用。目前关于羟嗪在IC/BPS治疗中的应用仅有少量研究和互相矛盾的结果。一个观察性研究显示口服羟嗪(初始剂量每日25mg，逐渐增加剂量至75mg)后92%患者症状可获得改善，症状评分和疼痛较基线水平降低达40%。但此后的一个随机临床研究显示单纯羟嗪组(初始剂量每日10mg，逐渐增加剂量至50mg)症状改善率高于安慰剂组，但差异无统计学意义。

(3)加巴喷丁类：加巴喷丁(gabapentinoids)是一种新型抗癫痫药，同时在一些神经性疼痛治疗上有成功应用。加巴喷丁也被用于治疗IC/BPS。研究显示单用加巴喷丁可使47.6%的病例盆腔疼痛可得到改善。

5.其他常用药物

(1)西咪替丁：西咪替丁(cimetidine)是抗组胺类药物，目前其说明书的适应证尚不包括IC/BPS。不过两个非常小的观察性研究和一个安慰剂对照的随机临床研究已证实了不同剂量西咪替丁对IC/BPS症状的改善作用。其中随机临床研究显示，西咪替丁治疗组耻骨上疼痛及夜尿症状的改善较为显著。

(2)戊聚糖多硫酸酯(pentosan polysulfate，PPS)：戊聚糖多硫酸酯是目前研究最多的用于IC/BPS的口服药物。PPS为类肝素，具有降低血脂、增加纤维蛋白溶解活性、降低血液凝固性、改善微循环等作用。观察性研究显示PPS可以改善IC/BPS症状但是不同研究的结果的异质性较大。例如，有研究显示54.2%的PPS治疗的患者报道症状改善＞50%。另一个研究则报道，仅6.2%~18.7%的患者能够维持临床获益。多个安慰剂对照的随机临床研究也报道了矛盾的结果，不过一个涉及448例患者的meta分析总结了其中4个研究的发现，结果显示PPS治疗缓解症状的总有效率：疼痛37%、尿急28%、尿频54%、夜尿48%，除夜尿以外，所有其他症状的改善程度均显著优于安慰剂。最新的meta分析则纳人了6个随机临床研究和809例患者，结果显示PPS治疗的患者在总体反应评估(GRA)(P＜0.001)、疼痛(P=0.009)及尿急(P=0.005)症状改善等方面均有显著获益。一个包括380例患者的无安慰剂对照的随机临床研究则调查了PPS的剂量递增效应结果显示不同剂量3个PPS组报告症状改善＞50%的患者比例分别为49.6%、49.6%和45.2%，但是组间差异无统计学意义：并发症较为常见，主要包括腹泻、头痛、恶心、盆腔疼痛、腹部疼痛及脱发等22%患者因不良反应停药。另一个纳人368例患者的安慰剂对照的随机临床研究则将主要终末点定义为 ICSI总评分下降30%及以上，结果显示安慰剂、每日100mg和300mg等三组分别有40.7% 39.8%和42.6%的病例达到主要终末点，组间差异无显著性统计学意义。

(3)环孢素A(CsA)：多个小样本观察性临床试验证实了环孢素A治疗IC/BPS的有效性。有Hunner溃疡的患者的治疗反应率(68%)高于无 Hunner溃疡组(30%)。单个随机无安慰剂对照临床研究结果显示CsA改善IC/BPS患者症状的效果显著优于PPS，分别为59%和13%(P＜0.001)；但两组不良反应均非常常见，分别为94%、56%。