嗜酸粒细胞增多综合征（Hypereosinophilic syndrome，HES）

嗜酸粒细胞增多综合征（Hypereosinophilic syndrome，HES）

【定义】

嗜酸粒细胞增多综合征(HES)是一组以嗜酸粒细胞持续过度生成为特征的疾病，嗜酸粒细胞浸润及相关介质释放可导致多个器官损伤。

2012年，一个专家小组就嗜酸粒细胞增多症的有关术语达成共识：嗜酸粒细胞增多症(HE)是指外周血中绝对嗜酸粒细胞计数(AEC) ＞1.5 x 10⁹/L。两次检查间隔至少一个月及/或病理证实存在“组织HE”。组织HE 定义为:（1）在骨髓切片上，嗜酸粒细胞百分比，超过所有有核细胞的20%，或（2）病理专家认为存在嗜酸粒细胞广泛的组织浸润，或（3）嗜酸粒细胞颗粒蛋白在组织中明显沉积。

嗜酸粒细胞增多综合征(HES)即HE伴有嗜酸粒细胞介导的器官损害和/或功能障碍，同时排除了其他潜在病因。“HES”涵盖了任何以嗜酸粒细胞浸润伴相关合并症的情况如寄生虫感染导致的限制性心脏病(Loffler ‘s endocarditis)。

【分类】

HES根据发病机制可分为（1）原发性（肿瘤性）HES：嗜酸粒细胞的克隆性增生，源于造血干细胞、髓系或嗜酸粒细胞肿瘤。（2）继发性（反应性）HES：嗜酸粒细胞增生是反应性（多克隆）的，是由过度产生的嗜酸粒细胞生长因子驱动的。寄生虫感染、某些实体肿瘤、T细胞淋巴瘤、淋巴细胞变异型HES (L-HES)等均属于此型。（3）特发性HES (IHES)：是指尽管进行了彻底的病因筛查，但HES潜在病因仍不清楚。但相关的器官损害需要干预治疗。

【流行病学】

嗜酸粒细胞增多综合征(HES)罕见，估计患病率为每10万人中0.36~6.3人。

尽管儿童也可发生，但大多数患者的诊断年龄在20~50岁之间。与成人相比，克隆性HES在儿童中比例更高。伴PDGFRA 或PDGFRB 重排的HES几乎均发生于男性，而淋巴细胞变异型（L-HES）以及“特发性HES” 则男女比例相似。

【病理生理学】

在HES中，嗜酸粒细胞会浸润并破坏组织。常见的靶器官包括皮肤、肺和胃肠道。也可对心血管系统和大脑造成损害而危及生命。激活的嗜酸粒细胞造成组织损伤涉及多种机制。

嗜酸粒细胞来源于骨髓中的髓系祖细胞。其增殖分化依赖于三种造血细胞因子即GM-CSF、IL-3 和IL-5。其中只有IL-5对嗜酸粒细胞的分化具有特异性。嗜酸粒细胞生成过多的机制包括（1）克隆性嗜酸粒细胞增殖是由造血干细胞的分子缺陷和/或介导嗜酸粒细胞生成的受体信号转导缺陷所致（ 如FIP1L1-PDGFRA相关HES）。（2）嗜酸粒细胞生长因子（如IL-5）的过度生成（如L-HES）。HES也可能由于抑制嗜酸粒细胞存活和活化的机制缺陷、趋化性异常，或与嗜酸粒细胞生长因子的活性增强或作用时间延长有关。临床实践中，仍有70%~80%患者的机制未明。

根据病理生理学机制的不同，HES可分为诸多亚型包括：（1）髓性变异性（Myeloid variants of HES ，M-HES）（2）T淋巴细胞变异性 (L-HES)（3）家族性HES（4）特发性HES (IHES)（5）器官限制性HE（这一术语适用于单一器官受累时，外周血嗜酸粒细胞≥1.5×10⁹/L的情况）（6）与HE相关的特定综合征（这一术语适用于外周血嗜酸粒细胞≥1.5×10⁹/L的情况，与特定疾病相关，但嗜酸粒细胞在疾病中的作用仍不确定。

髓性变异型（M-HES）具有典型的MPN特征，如血清VB12升高、染色体异常、贫血、血小板减少、肝脾肿大、外周血出现髓系前体细胞。往往对糖皮质激素治疗抵抗。但对TKI治疗有反应。最典型的染色体异常是4q12中间缺失，导致FIP1L1-PDGFRA融合基因形成，具有结构性酪氨酸激酶活性。在HES患者中，FIP1L1-PDGFRA融合的发生率估计在10~14%。M-HES也可涉及其他染色体重排，包括PDGFRA与其他基因的融合、涉及PDGFRB的融合、PDGFRA点突变等。还包括JAK2基因异常如V617F点突变或由t(8;9) (p22;p24)形成PCM1-JAK2融合基因等。克隆性嗜酸粒细胞也可见于kitD816V （+）的系统性肥大细胞增多症。JAK2V617F 和D816V突变对伊马替尼均不敏感，JAK2V617F 可能对JAK2抑制剂有反应，而midostaurin对D816V突变可能有效。慢性嗜酸粒细胞白血病非特指型(CEL-NOS)罕见，表现为骨髓中原始细胞增多，通过染色体核型分析可证实其克隆性，且不符合其他已知的淋系或髓系肿瘤的诊断标准。呈侵袭性病程，一般对HES的标准治疗无反应。

T淋巴细胞变异性HES (L-HES)的突出特征是皮肤、软组织受累，但心脏、肺及关节受累也可存在 。在该亚型中，外周血可以检出产生IL-5的T细胞亚群 。

L-HES 中最常见的异常T细胞表型为CD3-CD4+ 。大多数患者存在血清IgE升高、皮肤受累和淋巴结病。只有1/3患者淋巴细胞总数升高 。在HES患者中， L-HES 的占比并不明确。在一组60例HES患者中 ，16例存在异常的产生IL-5的T细胞亚群 。该亚型可进展为淋巴瘤 。L-HES分子机制仍然未知。有研究发现STAT3通路上调的证据（如STAT3 基因突变） 。除IL-5外，异常T细胞还产生IL-4、IL-13等 Th2细胞因子及GM-CSF。Th2细胞因子增多可以解释L-HES的其他特征，如B细胞活化导致IgE合成增加和多克隆高丙种球蛋白血症。

常染色体显性遗传的嗜酸粒细胞增多症已有报道。相关基因位于5q31-33。患者于出生时即出现嗜酸粒细胞增多，虽然家族成员中大多数可无症状，但少数患者可发生致命的心内膜心肌纤维化 。“家族性HES” 也可存在于“单一器官受累HES”亚型中，包括嗜酸粒细胞食管炎和嗜酸粒细胞筋膜炎，在临床上与“散发性” 并无差异。

在对HE进行了仔细的病因筛查情况下 ，仍有高达75%的病例病因不能确定。归为特发性HES。

器官限制性HES的特征为在单一器官受累情况下，血嗜酸粒细胞＞1.5 x 10⁹/L。如嗜酸粒细胞胃肠炎、慢性嗜酸粒细胞肺炎和Well‘s 综合征等。

与HE相关的临床综合征 ：嗜酸粒细胞＞1.5 x 10⁹/L可在多种免疫异常情况下出现。如胶原血管疾病、结节病、溃疡性结肠炎、自身免疫性淋巴增殖综合征、HIV感染、高IgE综合征(细胞分裂因子8 （DOCK8）缺乏)、caspase募集域包含蛋白9 (CARD9)缺乏等。其嗜酸粒细胞增多的原因及对合并症和临床表现的影响尚不清楚，但与病情的严重程度及预后有关。

伴嗜酸粒细胞增多的周期性血管性水肿(Gleich综合征)是一种罕见病，其特征是反复发作血管性水肿、荨麻疹、瘙痒、发热、体重增加、少尿、血清IgM升高，以及伴有嗜酸粒细胞明显增多的白细胞增多症。通常每隔3~4周发作一次，并在数天内自行消失，症状缓解时伴多尿。已报告的50例患者，在血管性水肿的皮肤中可见嗜酸粒细胞颗粒蛋白沉积。部分患者CD3-CD4+ T细胞呈周期性扩增。在嗜酸粒细胞高峰前患者血清IL-5水平先升高。按发病机制可归为L-HES。也可进展为持续性HES。在一项4例患者研究中，除嗜酸粒细胞外，还发现中性粒细胞与淋巴细胞同样存在周期性变化。临床发作前，血清Th2型细胞因子(IL-5、IL-13、IL-9和IL-10)水平先升高。患者均存在CD3-CD4+ T细胞，并与淋巴细胞总数一起“涨落”。在另一名患者中，还观察到GM-CSF的周期性升高 。

嗜酸粒细胞肉芽肿伴多血管炎（Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis， EGPA ） ：以前称为Churg-Strauss。有学者将其视为一种器官限制性嗜酸粒细胞疾病，因其表现为单器官(血管)受累，尽管临床表现可涉及鼻窦、肺、皮肤、心脏、周围神经等部位。其他专家将其归为“与HE相关的特定综合征”。在一些伴有HE和肺部疾病的患者中，确定其为慢性嗜酸粒细胞肺炎(器官限制性) 或EGPA是困难的。两者最初都对糖皮质激素有反应，但治疗终末器官损伤的策略不同，尤其是二线药物的选择上。因此，当症状提示中小血管损伤时，建议进行组织学评估。

意义未明的嗜酸粒细胞增多症(HEUS)：定义为病因不明的持续性嗜酸粒细胞增多，不伴有明显的器官损伤或功能障碍。虽然一些无症状的HE患者可能是“正常变异（normal variants）” ，但另一些患者可能“最终发展” 为有症状的HES，目前还无法将两者区分。

【临床表现】

可出现多种由嗜酸粒细胞介导的终末器官损害的症状和体征。许多患者症状并不明显，偶然发现嗜酸粒细胞增多。而另一些患者则由于发展迅速，开始即表现为严重的危及生命的心血管或神经并发症。188例患者的回顾性多中心研究显示：皮肤表现(如皮疹)（37%）、肺部表现(咳嗽和呼吸困难)（25%）、胃肠道表现 （14%）、心脏表现（5%）、神经系统表现（4%）。6%的患者为偶然发现而无明显临床表现。

（1）嗜酸粒细胞心肌炎是 HES患者死亡的主要原因。如不治疗，PDGFRA相关HES的心脏受累可能是致命的。心肌损伤机制包括嗜酸粒细胞数量增加，以及在心脏组织中的聚集和激活。心肌损伤部位存在嗜酸粒细胞颗粒蛋白沉积及活化证据。与嗜酸粒细胞白血病、GM-CSF等药物反应、寄生虫感染等相似。心肌损伤是不可预测的。一些持续性嗜酸粒细胞增多患者从未发生心脏受累，心肌损伤严重程度也与嗜酸粒细胞增多程度没有明显相关性。心肌受累在FIP1L1-PDGFRA融合患者中更为常见。

嗜酸粒细胞介导的心脏损伤可分为三个阶段:（1）急性坏死期。（2）中期:心内膜损伤伴血栓形成。（3）纤维化期：限制性心肌病及腱索病变导致二尖瓣和三尖瓣返流而最终导致心功能不全。患者在血栓形成和纤维化阶段常出现心肺症状和体征。

急性坏死期的病理特征是心内膜损伤、嗜酸粒细胞和淋巴细胞心肌浸润、嗜酸粒细胞脱颗粒、心肌坏死和无菌微脓肿形成。此阶段患者通常无症状、体征。有时会出现结膜及指甲下片状出血(心内膜表面的小栓子脱落所致)。血清肌钙蛋白水平升高可作为心肌损伤的敏感指标。在急性坏死期，超声心动图是正常的。多项研究表明，心脏增强MRI能够可靠检测嗜酸粒细胞介导的心脏损伤的所有（包括早期）阶段。心内膜心肌活检可以提供心脏受累的确切证据。用嗜酸粒细胞颗粒蛋白抗体(包括主要碱性蛋白1 (MBP1))对活检标本进行染色，可以显示嗜酸粒细胞相关组织损伤。

心脏受累第二阶段的主要特征是受损心内膜血栓形成。其机制可能是嗜酸粒细胞过氧化物酶形成的亚硫氰酸扩散至内皮细胞，强烈诱导内皮细胞表达组织因子所致。组织因子也可直接由嗜酸粒细胞表达。心内血栓形成的主要合并症是血栓脱落和远端栓塞，导致栓塞性卒中、肢体缺血等栓塞事件。

在第三阶段（纤维化期），瓣膜结构的“纤维炎症性重建”可导致瓣膜包封（entrapment）、腱索断裂或融合。这一阶段患者可出现呼吸困难、胸痛、心功能不全。超声心动图可见二尖瓣及三尖瓣返流、心脏扩大、限制性心肌病征象。心电图可见T波倒置。超声心动图和心脏MRI可显示心内血栓或纤维化证据。

嗜酸粒细胞相关疾病的心脏受累也可通过其他机制。在嗜酸粒细胞肉芽肿伴多血管炎（EGPA ） 中，心肌和心包受累是由小血管炎所致，而没有明显的心内膜血栓和纤维化。

（2）神经系统表现：HES可并发脑血栓栓塞、脑病、周围神经病或静脉窦血栓形成。神经系统表现，特别是脑血栓栓塞表现，可能是HES的初发表现。

脑血栓栓塞：可由心内血栓导致，表现为栓塞性卒中或短暂性脑缺血发作。MRI可显示多发梗死灶。脑病可表现为行为改变、思维混乱、共济失调和失忆。患者可有上运动神经元损伤的表现，如肌张力增加、腱反射增强和Babinski征阳性反应。脑病与白细胞和嗜酸粒细胞明显升高有关，也可因微血管闭塞所致。周围神经病在神经系统表现中约占1/2。病变可对称或不对称，可累及感觉神经和运动神经，形成多发性单神经炎、神经根病伴失神经性肌肉萎缩等。受累神经活检通常显示轴索病变如缺失，但无血管炎或嗜酸粒细胞浸润的证据。

（3）血栓合并症：在HES中，血管可能受到损伤。可表现为进展性雷诺现象、股动脉闭塞、颅内静脉窦血栓形成及手指坏疽。其机制为嗜酸粒细胞损伤血管内皮，活化凝血系统，导致微血管血栓形成和闭塞。

（4）眼部表现：特别是视物模糊，可能与微栓子栓塞或局部血栓形成有关，葡萄膜炎也有描述。

（5）皮肤粘膜：常见的皮肤表现包括湿疹、红皮病、皮肤广泛增厚(苔藓化)、皮肤划痕、复发性荨麻疹和血管性水肿。丘疹及结节性病变活检可显示血管周围嗜酸粒细胞、中性粒细胞和单核细胞浸润，无血管炎表现。

粘膜溃疡不很常见，可发生在口、鼻、咽部、食道、胃、阴茎或肛门处。活检显示非特异性混合细胞浸润。免疫荧光可见嗜酸性粒细胞沉积。还有合并淋巴瘤样丘疹病(一种T细胞介导的慢性皮肤病)的报道。

皮肤病变及其类型有一定预后价值。L-HES可出现明显的皮肤表现。因此，有皮肤表现患者应检测是否存在异常T细胞，排除皮肤T细胞淋巴瘤。表现为血管性水肿和荨麻疹的患者，预后较好，通常无心脏或神经合并症。其中一些患者可能为Gleich综合征。粘膜溃疡患者更可能存在FIP1L1-PDGFRA融合基因。“淋巴瘤样丘疹病” 提示应检测FIP1L1-PDGFRA融合基因。

（6）肺部：嗜酸粒细胞肺浸润可导致纤维化、心力衰竭或肺栓塞。因此肺损害在HES中很常见。梅奥2011年49例患者的回顾性研究显示，63%有呼吸道症状：呼吸困难(45%)、咳嗽(39%)和喘息(24%)。43%有异常影像学表现：实质浸润(37%)、胸腔积液(14%)、淋巴结病(12%)和肺栓塞(4%)，最常见片状磨玻璃浸润。肺活检可显示嗜酸粒细胞浸润。

（7）胃肠道：可表现为嗜酸粒细胞胃炎、小肠炎及结肠炎，可导致体重减轻、腹痛、呕吐及严重腹泻。肝脏受累可表现为慢性活动性肝炎、局灶性肝脏病变、嗜酸粒细胞胆管炎或Budd-Chiari综合征。

【实验室特征】

根据定义，患者必须存在外周血嗜酸粒细胞增多（HE） (＞1.5 x 10⁹/L)或组织HE。在外周血中，嗜酸粒细胞通常是成熟的，髓系前体细胞也可能出现。白细胞总数超过90×10⁹/L与预后不良有关。可存在贫血，尤其是M-HES，也可出现血小板减少或血小板增多。HES患者骨髓嗜酸粒细胞及其前体细胞增多。嗜酸粒细胞组织/器官浸润可导致肝酶升高、血清肌钙蛋白升高等生化表现。M-HES可出现血清维生素B12水平升高；L-HES可出现血清IgE升高。

【评估与诊断】

当外周血嗜酸粒细胞持续性＞1.5 x 10⁹/L（至少两次化验）应怀疑嗜酸粒细胞增多症(HES)，即使患者没有症状，也应进行评估。要排除嗜酸粒细胞增多(HE)的常见病因，需要进行彻底的病史询问和体格检查。

建议进行如下检查，以评估终末器官受累情况:（1）血生化，包括肝酶、肌酸激酶、肾功能和肌钙蛋白（2）心电图（3）超声心动图（4）肺功能（5）胸片和胸部CT（6）腹部CT（7）组织活检等。目前正在研究如下几种标志物，以确定其对HES亚型的预测价值：（1）血清胰酶（在M-HES中持续升高）（2）血清维生素B12 （在M-HES中升高）（3）血清Ig，特别是IgE常在L-HES中升高。

血液学评估包括骨髓穿刺及活检，可以判断骨髓增生情况，CD34表达是否增加，有无异常增生。确定是否存在纤维化和肥大细胞。骨髓标本应检测常规染色体核型分析、FISH及检测FIP1L1-PDGFRA融合基因、涉及PDGFRB和FGFR1的融合基因、bcr / abl1、 JAK2 V617F、KIT D816V、T细胞受体基因重排等。染色体核型分析在M-HES诊断中发挥重要作用，是唯一可以确定PDGFRB和FGFR1易位的诊断技术。但不能识别FIP1L1-PDGFRA融合（因“中间缺失” 很小，只有800kb）或点突变(如PDGFRA点突变)。对于血清胰蛋白酶升高或骨髓活检中非典型肥大细胞增多患者应筛查c-kitD816V 突变以除外系统性肥大细胞增多症。还应通过流式细胞术分析外周血T淋巴细胞表型，包括CD3、CD4和CD8 (至少分析CD3-CD4+亚群)；结合外周血或骨髓T细胞受体重排，以排除L-HES。

M-HES的诊断：M-HES的特征是血清VitB12水平升高、染色体异常、贫血和/或血小板减少、血清胰酶升高、肝脾肿大和循环中出现髓系前体细胞。在一项大型、回顾性、多中心研究中发现，血清VitB12高水平 (＞2000pg/mL)是FIP1L1-PDGFRA融合基因的标志。 FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性的M-HES患者血清胰酶升高更常见(82%)，平均值更高(31pg/mL)。一项44例FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性HES患者的回顾性分析显示，诊断时中位年龄为41岁，除1例患者外，其余均为成年男性，其他特征包括VitB12升高(82%)、胰蛋白酶升高(78%)、贫血(37%)、血小板减少(37%)和糖皮质激素抵抗等。

2016年WHO造血与淋巴组织疾病分类中包含了一组特殊类型的疾病，其特征是嗜酸粒细胞增多伴PDGFRA、PDGFRB、FGFR1或PCM1-JAK2异常:包括（1）血小板衍生生长因子受体α异常(如FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性)（2）血小板衍生生长因子受体β(PDGFRB)异常，如t(5;12)(q31-35;p13)（3）成纤维细胞生长因子受体1 (FGFR1)异常（4）JAK2基因异常，如由t(8;9) (p22;p24)形成的PCM1-JAK2融合基因。

血清胰酶升高是FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）M-HES患者的特征。此类患者骨髓肥大细胞数量增加，类似于系统性肥大细胞增多症 。也可出现肥大细胞的形态异常(纺锤状)，但骨小梁周围肥大细胞聚集现象不常见。此类患者与c-kit突变（+）系统性肥大细胞增多症的鉴别非常重要，因系统性肥大细胞增多症最常见的c-kit D816V突变对FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）HES的标准治疗药物伊马替尼耐药。其他类型c-kit突变可能对伊马替尼敏感。c-kit突变与FIP1L1-PDGFRA融合基因可能共存。

L-HES的诊断：L-HES通常存在皮肤表现，也可出现心脏、肺或神经事件。实验室检查有如下特点:T细胞表型异常最常见CD3-CD4+，但也有CD3+CD4-CD8 –及CD4+CD7-的报道。CD3-CD4+ 患者的皮肤表现频率尤其高。流式细胞术不足以检测所有表型，无表型异常患者，可通过PCR鉴定T细胞克隆。通过分析T细胞受体基因重排，已在许多病例中证实了T细胞的克隆性。细胞遗传学检查显示染色体核型一般正常，罕见病例有16q断裂、部分6q或10p缺失以及三体7的报道。异常T细胞产生Th2细胞因子，可致IgE合成增多及多克隆免疫球蛋白升高。因此检测血清IgE和免疫球蛋白定量可协助诊断。L-HES的发生也可能受到慢性活动性EBV感染的驱动，受感染的T细胞克隆可产生嗜酸粒细胞生长因子。因此可用定量PCR方法常规检测患者血液或血浆EBV DNA水平。L-HES患者还可出现血清“胸腺和活化调节趋化因子” (TARC)升高以及“T细胞在体外异常产生大量IL-5”的特征。

家族性HES的诊断：所有患者都应询问其家族成员中是否存在嗜酸粒细胞增多及心内膜心肌纤维化史。

“意义未明的嗜酸粒细胞增多症(HEUS)”是排除性诊断。通常因其他原因就诊时被检测出来，患者无明显相关器官损伤或功能障碍的表现。一项40例单中心HEUS患者的回顾性研究显示，诊断时中位年龄61岁(17 ~ 85岁)，中位随访时间为55个月(6个月~ 19年)。嗜酸粒细胞绝对计数（AEC）为4.2×10⁹/L(1.5 ~ 55.4×10⁹/L)。1/2患者在诊断时即出现白细胞计数增多(平均11.2 x 10⁹/L)， 65%患者血清IgE水平升高(平均528 IU/mL，12~4089 IU/mL)。1例血清VitB12水平升高。1例在11年后出现了心脏合并症。8例HEUS患者随访至少5年未接受任何治疗，HEUS与有症状的HES患者比较平均AEC峰值无统计学差异。随时间推移，6例患者AEC下降，8年后恢复正常。HEUS与HES之间唯一有统计学意义的是血清IgE水平(98：625 U/mL)，表明IgE升高可能是嗜酸粒细胞介导合并症发生的预测指标。

【鉴别诊断】

多种情况可继发外周血或组织嗜酸粒细胞增多，临床表现类似HES，需要鉴别，如白血病、淋巴瘤、副肿瘤综合征、KIT突变相关系统性肥大细胞增多症、药物过敏反应和寄生虫感染。HES、急性白血病、慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)和骨髓增生异常综合征（MDS）之间的关系仍在不断完善。HES可能进展为T细胞淋巴瘤或急性淋巴母细胞白血病。急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，尤其是preB-ALL，可在临床上出现类似于HES的表现。

急性嗜酸粒细胞白血病：表现为不成熟嗜酸粒细胞在血液及骨髓中显著增加，骨髓中原始细胞超过10%，可伴不成熟嗜酸粒细胞的组织(如中枢神经系统和骨)浸润，临床过程类似于其他类型急性白血病，如显著贫血、血小板减少、易感染等。急性嗜酸粒细胞白血病可发生心脏和神经并发症。

慢性髓系白血病(CML)及慢性粒单核细胞性白血病(CMML) 可出现嗜酸粒细胞增多，但临床合并症相对少见。CML可以通过检测BCR/ABL融合基因及Ph染色体来识别。CMML有外周血单核细胞增多及骨髓象的特征性表现。其他MDS/MPN可能涉及t(5,12) ，导致PDGFRB的自主酪氨酸激酶活性增强。

系统性肥大细胞增多症需与伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES鉴别。系统性肥大细胞增多症通常与KITD816V突变有关。且性别分布大致相同，其典型皮疹(色素性荨麻疹)进展更缓慢，常伴明显的胃肠道症状。而伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES主要累及男性，以心力衰竭和限制性肺疾患为特征。除了基因分析，两者最可靠的鉴别指标是AEC与血清总胰蛋白酶的比值(AEC/tryptase)，伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES中该值＞100，而伴嗜酸粒细胞增多的系统性肥大细胞增多症中该值＜100。

【治疗】

一些HES患者需要立即治疗，而另一些患者则可以随诊观察。HES的治疗目标是减少绝对嗜酸粒细胞计数(AEC)，改善症状和体征，预防疾病进展。患者是否需要马上治疗取决于是否存在症状和体征以及严重程度。在极少数情况下，患者可能出现AEC极度升高（如＞100 x 10⁹/L ）及相关症状和体征。此时，应迅速降低AEC。而大多数患者虽有症状，但AEC升高程度较轻，此时治疗目标是减少症状和体征，并将AEC维持在1.5 x 10⁹/L以下，以预防终末器官损伤。

可随访观察的患者：（1）无症状的家族性嗜酸粒细胞增多症（常染色体显性遗传）:若没有临床表现或器官受累证据，可以观察和监测。（2）意义未明的嗜酸粒细胞增多症(HEus)。以上这些患者虽然不需要治疗，但应定期监测病情进展。

初始治疗选择：M-HES如FIP1L1-PDGFRA（+）患者初始可应用伊马替尼治疗，而其他类型的HES可应用糖皮质激素治疗。

1.紧急治疗

紧急治疗的指征：（1）AEC＞100 x 10⁹/L（2）出现白细胞淤滞的症状和体征 (当白细胞计数＞50 x 10⁹/L时出现肺或神经功能障碍的表现)（3）出现可能危及生命的HE合并症如急性心力衰竭、血栓栓塞事件。血清肌钙蛋白水平升高可作为心脏损害的证据。血栓通常起源于心脏和动脉，可发生弥漫性或局灶性中枢神经系统梗塞或血栓栓塞。肺部受累患者，如果胸部 CT显示大量嗜酸粒细胞相关病变，并伴有临床症状，需要立即治疗。

需要在紧急治疗前进行的检测包括血常规及白细胞分类、肝肾功能、血清肌钙蛋白、血清维生素B12、血清胰酶、ANCA（用于嗜酸粒细胞肉芽肿合并多血管炎(Churg-Strauss)），流式细胞术检测淋巴细胞表型，以及应用PCR检测FIP1L1-PDGFRA、BCR-ABL、TCR基因重排等。在应用糖皮质激素之前进行骨髓穿刺、活检及细胞遗传学分析。进行高分辨率胸部CT等。

糖皮质激素在HES中的作用机制尚不完全清楚。推测与干扰嗜酸性粒细胞生成，加速嗜酸粒细胞凋亡及抑制其释放有关。据观察用药后最早4小时就会出现嗜酸粒细胞减少。对于大多数患者，可选择泼尼松起始剂量1mg/kg；而对于危及生命的急症患者，可选择甲泼尼龙1g/日冲击治疗 1~ 2日。糖皮质激素治疗后，嗜酸粒细胞计数通常在24小时内急剧下降超过50%，并在一周内达到稳定水平。如果初始反应“很小”，糖皮质激素单药可能无效，需要增加第二种药物。

糖皮质激素耐药机制尚未明确，已发现少数无反应患者糖皮质激素受体表达呈下降趋势。其他干预措施包括:伊马替尼（每日剂量为400mg），可能对某些激素耐药者有效，可能因为这些患者存在FIP1L1-PDGFRA融合基因或存在其他对伊马替尼敏感的基因突变。存在心脏受累证据的患者，伊马替尼必须与糖皮质激素联用。在FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者中，通常1至数日内起效，但FIP1L1-PDGFRA（-）患者中，可能要在数周后才起效。

在紧急治疗中对于激素无效患者，除伊马替尼外还可以选择（1）长春新碱：1~2mg/m2静脉应用，每周至每月一次。糖皮质激素仍应同时继续使用。治疗有效患者，嗜酸粒细胞计数可在在数小时内开始下降。（2）羟基脲：糖皮质激素治疗无效患者，可口服羟基脲，初始剂量为500~1000mg/日，如果反应不佳，可在耐受范围内迅速增加至2000mg/日。疗效可能需要1~2周才明显。高剂量羟基脲(单剂50 ~ 100 mg/kg，最大剂量6g)可用于激素治疗无效的AEC＞100 x 10⁹/L患者，以快速降低AEC计数。（3）环磷酰胺：激素无效的EGPA(如哮喘、鼻窦疾病、肺浸润)和严重脏器(如心脏、肾脏、神经系统)累及患者，环磷酰胺是首选的二线药物。

2. 非紧急治疗：

非紧急治疗的适应证：有症状患者和有终末器官损伤证据患者应开始治疗。

（1）初始治疗：

对于已知或疑似M-HES，首选伊马替尼（心脏受累患者应同时应用糖皮质激素）；对于L-HES或特发性HES等其他类型，首选糖皮质激素。

1）M-HES患者：FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者若不治疗，往往会出现

严重的合并症和高死亡率。所有FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者的一线治疗是伊马替尼。一旦确诊M-HES，应立即开始治疗，以防心脏病变及其他终末器官损害进展。如果无法进行基因分析且需要治疗，则血清VitB12＞2000 pg/mL或血清胰蛋白酶 ＞11.5 ng/mL可作为存在FIP1L1-PDGFRA融合基因的标志。

伊马替尼是ABL、KIT、PDGFRA和PDGFRB等TKI激酶的有效抑制剂。可诱导M-HES缓解并阻止疾病进展。可疑心脏受累患者在开始应用伊马替尼治疗时，应同时应用糖皮质激素。FIP1L1-PDGFRA融合基因编码蛋白对伊马替尼非常敏感，诱导缓解所需剂量低于治疗CML剂量。伊马替尼可使大多数患者的临床、血液学和分子学得到缓解。临床表现及嗜酸粒细胞计数一般在1~2周内恢复正常。但心内膜心肌纤维化的相关症状以及严重的神经功能损伤可能无法恢复。由于治疗剂量较低，相关副作用如肌痛、水肿和腹泻不常见。需要立即中断治疗的严重合并症包括中性粒细胞减少症、危及生命的心肌炎和肝坏死。合并症缓解后，伊马替尼治疗可以重新启动。

在一项特发性HES患者的前瞻性多中心研究中，63例患者接受了伊马替尼治疗，100~400mg/日。其中27例FIP1L1-PDGFRA（+），均获CR。平均随访25个月，仍处于缓解状态，并继续维持治疗。

在另一项15例HES患者研究中。6例胰蛋白酶升高的患者接受伊马替尼治疗，均获得持续的临床和血液学反应。

回顾性分析188例患者，其中FIP1L1-PDGFRA（+）17例，均采用伊马替尼治疗。15例CR。所有FIP1L1-PDGFRA（+）者血清VitB12均显著升高(＞2000 pg/mL)，提示血清VitB12水平可能是更敏感指标。

建议伊马替尼的初始剂量为每日400mg。对于在2~4周内无反应者，应该停止使用，并换用其他治疗方法。治疗有效者，可以减量维持。初始剂量低至100mg/日(甚至100mg/周)的伊马替尼已被证明对大多数FIP1L1-PDGFRA（+）患者仍然有效，但低剂量治疗可能会导致FIP1L1-PDGFRA（+）持续存在。伊马替尼治疗CML的经验表明，能够检测到“残留病”者临床复发更为常见，因此以较高剂量开始治疗更合适。

当伊马替尼治疗起始时，心脏受累的HES患者可能有发生左室功能不全及心源性休克的风险。可能与嗜酸粒细胞颗粒蛋白大量释放损伤心肌有关。迅速应用糖皮质激素、积极支持治疗及停用伊马替尼，可使心脏衰竭逆转。因此，当存在任何心脏受累证据时(甚至仅限于血清肌钙蛋白水平升高)，建议在开始伊马替尼治疗的1~2周内同时应用糖皮质激素(泼尼松每日1~2 mg/kg或“同等剂量强度”其他类型激素)。

伊马替尼的维持治疗：通常在伊马替尼起始治疗的1~2周内，症状改善，AEC恢复正常，此时剂量应减少至最低有效剂量（抑制FIP1L1-PDGFRA转录本至最低可检测水平）。维持治疗数年。研究表明达到完全分子学缓解后继续应用伊马替尼治疗≥7年，不太可能出现伊马替尼停药后复发。最佳治疗时长尚未确定，但建议继续伊马替尼治疗至少7年。

获得性伊马替尼耐药：已报道了数例FIP1L1-PDGFRA（+）患者对伊马替尼产生了获得性耐药。可通过血液或骨髓检测是否存在耐药基因突变如T674I及D842V等。治疗措施包括增加伊马替尼剂量、换用其他TKI(如达沙替尼或尼洛替尼)及异基因造血干细胞移植（allo-HCT）等。据报道达沙替尼、索拉非尼和尼洛替尼等对PDGFR也具有抑制活性。

一些FIP1L1-PDGFRA（-）的M-HES患者对伊马替尼治疗也有反应。这类患者的特征是具有侵袭性临床过程，外周血嗜酸粒细胞发育不良，骨髓表现与MPN一致。有些病例存在PDGFRA或PDGFRB与其他伙伴基因融合。绝大多数PDGFRB（+）者涉及5q31-33易位，包括t(5;12)。研究显示，具有≥4种MPN特征的患者反应率为54%。与FIP1L1-PDGFRA（+）患者相比，伊马替尼起效较慢，对于疗效不满意患者，可加量至每日800mg。如果1~3个月内无治疗反应，应停用伊马替尼并换用其他药物，如羟基脲或α干扰素。对难治性病例体能状况较好者可考虑异基因HCT。

对26例接受伊马替尼（100~400mg/日）治疗的PDGFRB（+）相关髓系肿瘤患者中位随访10.2年，总有效率为96%。大多数患者在2个月内达到血液学反应。13例细胞遗传学和8例分子学完全缓解患者均未复发。6年PFS为88%。PDGFRB（+）相关MDS/MPN临床特征类似于慢性粒单核细胞白血病（CMML）。虽然外周血嗜酸粒细胞增多很明显，但其终末器官损伤的表现并不显著。

2）无MPN特征的HES：包括T淋巴细胞变异型(L-HES)和特发性HES，应选择糖皮质激素治疗。如果对糖皮质激素无治疗反应可换用二线药物。治疗指证包括：①有症状患者或有终末器官损伤证据的患者。②存在间歇性症状如血管性水肿、荨麻疹、胃肠道症状等，如发作间隔时间较长，可根据需要短期给予糖皮质激素治疗。③无症状患者(HEUS及家族性HE)或症状非常轻微或复发间隔时间很长的患者应予以监测，每3~6个月评估器官受累的进展情况及心血管和血栓合并症。

糖皮质激素：泼尼松是主要初始治疗药物，起始剂量为20~60mg/日，视临床表现严重程度和嗜酸粒细胞升高程度而定。起效后，应调整剂量。如果AEC在1周内对初始剂量无反应，应增加剂量。大剂量甲泼尼龙（1g/d或15mg/kg/d）可以应用数日，一些患者可能需要非常大的初始剂量。但这种剂量的副作用太大，不宜长期应用。

在188例HES患者中，75%仅接受糖皮质激素作为初始治疗，85%的患者在1个月后达到部分或完全缓解。164例FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者的研究中，90%的患者对糖皮质激素有反应。特发性HES、单器官受累HES、嗜酸粒细胞肉芽肿伴多血管炎（EGPA） 比M-HES及L-HES反应更好。

一旦血嗜酸粒细胞和症状得到控制，应将糖皮质激素逐渐减少到最低维持剂量。泼尼松10mg/日是中位最低维持剂量 。但40%的患者因糖皮质激素耐药或副作用而终止治疗。糖皮质激素逐渐减量时应以临床合并症的严重程度和嗜酸粒细胞的降低程度为依据。对于治疗后嗜酸粒细胞急剧下降的患者，可以更快地减量。糖皮质激素治疗开始时，应每周监测嗜酸粒细胞计数和临床表现，以后可根据治疗反应逐渐延长随访时间间隔。

如果泼尼松维持剂量超过10mg/d或激素治疗时出现明显副作用，可加用“第二种药物”以进一步减少激素用量。这类药物包括羟基脲、α干扰素、甲氨蝶呤、或其他研究中的药物如美波利珠单抗（mepolizumab）。

（2）难治复发患者的治疗（二线治疗）：

二线治疗包括羟基脲和其他细胞毒药物、α干扰素以及研究中的药物。异基因造血干细胞移植也是药物治疗失败患者的一种选择。最常用的二线药物是羟基脲和α干扰素。在FIP1L1-PDGFRA（-）的一些患者中，伊马替尼已被用作二线药物。伊马替尼作为二线药物的疗效为9~60%。

二线治疗药物的选择主要基于疾病特征:对于L-HES患者，建议在糖皮质激素治疗的同时加入α干扰素。对于M-HES但伊马替尼治疗无效患者，可以选择其他TKI、羟基脲或α干扰素，通常应与糖皮质激素一起应用。对于其他类型HES患者，建议羟基脲或α干扰素作为二线药物。 α干扰素治疗反应率略高，但羟基脲耐受性更好。

羟基脲可抑制嗜酸粒细胞生成，可联合糖皮质激素以减少激素用量，或在激素治疗失败时单药治疗。初始剂量为500~1000mg/d，在可耐受情况下增加至2000mg/d。与其他细胞毒药物相比，羟基脲的副作用相对较小。羟基脲可致畸，治疗时应采取避孕措施。一项前瞻性研究显示，给予羟基脲(2000 mg/d)和泼尼松(1 mg/kg/d)联合治疗。起效后，逐渐减量，在大多数患者中，可以低剂量羟基脲(500~1000mg/d)单药控制病情。9/15 CR， 6/15 PR。另一项研究显示，36例患者接受羟基脲和激素联合治疗，25例(69%) 治疗有效。仅用羟基脲治疗的18例患者中，13例PR或CR。

α干扰素的作用机制可能涉及抑制嗜酸粒细胞分化和增殖，抑制Th2细胞分化。对于糖皮质激素疗效不满意的L-HES，可将α干扰素作为二线药物。通常与低剂量激素联用，因为理论上α干扰素单用可能导致异常T细胞克隆扩增。一项研究显示，46例患者接受α干扰素治疗，大多与激素联用。联合治疗和单药治疗的有效率分别为75%和50%。剂量从每次100万~800万单位不等，每周3~7次皮下注射。大多数患者对每周700万~1400万单位的治疗剂量有反应。起始时可每次100万~200万单位，每隔数日一次。如果能够耐受，每次剂量可以增加50万~100万单位，逐渐增加到300万~400万单位，每周3次。聚乙二醇干扰素(1.5 μg/kg，每周一次)已用于少数病例，其疗效和副作用与标准干扰素相当。6例患者中有4例注射间隔可延长至10 ~ 15天。可用于标准干扰素治疗后病情稳定患者。α干扰素的副作用呈剂量依赖性，常见流感样症状、抑郁、周围神经病变、疲劳、甲状腺功能障碍、诱导自身抗体产生和肝酶增加等。若发生血细胞减少应减低剂量。

伊马替尼：尽管FIP1L1-PDGFRA呈阴性，但一些具有MPN特征的HES患者对伊马替尼治疗有应答。上述患者如果糖皮质激素治疗效差，可进行2~4周的伊马替尼治疗试验。一项研究发现，当患者具有≥4个MPN特征时，有效率为54%。在伊马替尼治疗期间，糖皮质激素应继续应用于可疑心脏受累（可通过cTNI及UCG评估）患者。伊马替尼在治疗L-HES或c-kitD816V（+）的伴嗜酸粒细胞增多的系统性肥大细胞增多症方面无效，不应用于这类患者。

细胞毒药物和免疫抑制剂：较少应用，如甲氨蝶呤、环磷酰胺(常用于嗜酸粒细胞血管炎)、环孢素、阿仑单抗、Jak抑制剂和硫唑嘌呤等。化疗药物还包括克拉屈滨、苯丁酸氮芥、依托泊苷和长春新碱等。大多数情况下，细胞毒药物和免疫抑制剂的治疗目标主要是控制器官损害，而不是根除嗜酸粒细胞，用于维持治疗更有效。

阿仑单抗（Alemtuzumab） ：抗CD52单抗对某些HES患者有效。但也达不到治愈效果，治疗中断后会复发，严重免疫抑制限制其长期使用。一项FIP1L1-PDGFRA（-）难治性HES患者的研究显示，10/11患者的AEC在中位时间2周(0.5 ~ 5周)内恢复正常。中位缓解持续时间为3个月。7/10的患者复发，5例停药后复发。2例患者再次接受阿仑单抗治疗后获得第二次缓解。长期随访中，92%复发，部分患者再次治疗成功，但需长期用药。

JAK抑制剂：托法替尼（Tofacitinib）和芦可替尼（ruxolitinib）, 可抑制JAK-STAT通路，5例L-HES或特发性HES患者接受了上述药物治疗，所有患者均出现血液学和临床疗效，4/5患者停用了激素治疗。曾报道从一例L-HES患者中分离出的CD3-CD4 +克隆T细胞存在STAT3的“功能获得性突变” ，导致促进嗜酸粒细胞增殖的Th2细胞因子过度产生。此类药物的不良反应是轻微感染。

其他HES变异型：（1）家族性HE：如果无终末器官损害的证据，不需要治疗。（2）重叠综合征(Overlap HES)：是指其定义与HES相重叠的嗜酸粒细胞增多综合征。包括单器官限制性疾病，如嗜酸粒细胞胃肠疾病(EGID)、慢性嗜酸粒细胞肺炎、嗜酸粒细胞筋膜炎、嗜酸粒细胞蜂窝织炎(Wells综合征)、嗜酸粒细胞膀胱炎；以及多系统疾病，如EGPA。糖皮质激素是治疗基础，但不同疾病治疗有所不同，如口服激素或饮食疗法通常用于EGID。（3）伴嗜酸粒细胞增多的发作性血管性水肿(Gleich综合征)：其特征是血管性水肿反复发作，大约每月发生一次。伴随症状包括荨麻疹、发热、体重增加和淋巴结病。血清IgM及CD3-CD4+克隆性淋巴细胞升高为典型表现。可间断应用激素治疗，少数患者需要每日服用激素和/或二线药物。很少有患者进展至持续性HES及终末器官损害。

研究中的药物：

（1）抗IL -5单抗 (mepolizumab，美波利珠单抗)：在85例FIP1L1-PDGFRA（-）HES随机多中心试验中，均应用泼尼松单药20 - 60 mg/d治疗。患者被随机分配接受mepolizumab(静脉注射750mg，每4周1次)或安慰剂。同时激素逐渐减量，要求AEC保持＜750/μL，且无新的或恶化症状出现。主要终点是泼尼松可减少至≤10mg/d，至少连续8周。在mepolizumab组和安慰剂组中，分别有84%和43%的患者达到了主要终点，受试者接受了中位251周(4~302周)的治疗且没有发生安全问题。另一项回顾性分析比较了35例接受mepolizumab治疗的难治性HES患者与221例接受传统治疗患者的疗效。mepolizumab组CR 57%、PR 20%。接受mepolizumab治疗患者其治疗相关合并症更少、疾病复发更少、控制病情所需额外药物更少。需要进一步研究确定最有可能从mepolizumab获益的人群。同时，Mepolizumab已被证明在EGPA中与激素联用可以减少激素用量。

（2）抗IL-5受体单抗： Benralizumab(苯那利珠单抗) 已在治疗嗜酸粒细胞哮喘中显示出临床疗效。一项双盲试验随机将20例有症状的FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者分为皮下注射Benralizumab和安慰剂组。90%的接受Benralizumab患者AEC减少≥50%，而接受安慰剂治疗患者减少30%。治疗组17/19例出现临床和血液学反应，14/17例疗效持续48周。Benralizumab耐受良好，大约1/3患者在第一次治疗后出现自限性发热、头痛和疲劳，但在随后治疗中不再出现。

（3）Dexpramipexole可用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)，虽然在3期试验中未能达到疗效终点。但该药耐受性良好，大多数患者在2 - 3个月后外周血嗜酸粒细胞显著减少，其机制可能是干扰骨髓中嗜酸粒细胞前体的成熟。一项对10例FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者的非随机研究显示，没有患者因为不良事件而停止治疗，2例有效者的受累组织活检病理显示正常及嗜酸粒细胞减少。骨髓活检显示成熟嗜酸粒细胞的“选择性”缺失。

（4）特殊情况的干预措施

1）心脏受累：瓣膜置换及修复、心内膜心肌切除术及血栓切除术可使发生瓣膜损害及心内膜心肌血栓形成或纤维化的HES患者获益。对于复发或难治性HES患者即使抗凝，机械瓣仍会发生血栓，因此，生物瓣更合适。对于FIP1L1-PDGFRA相关HES患者，伊马替尼治疗可能阻止心内膜心肌纤维化的进展，但需在结构发生异常之前应用，否则不能逆转损伤。

2）抗凝：应用华法林和/或抗血小板药物通常是在血栓栓塞事件后开始的。华法林通常用于心脏附壁血栓或颅内静脉窦血栓。但对目标INR值还没有达成共识。血栓一般发生于局部病变的心肌心内膜或内皮部位，可能不被全身抗凝所抑制。在无血栓事件时一般不启动抗凝措施，因为即使充分抗凝，血栓仍可能发生，且疗效也不确定。一旦HES被持续稳定控制，是否需要继续抗凝应参照与无HES相同的标准。

（5）关于异基因造血干细胞移植(allo-HCT)

治疗经验有限。适用于伊马替尼耐药的FIP1L1-PDGFRA（+）患者，以及进展为T细胞淋巴瘤的L-HES且对经典化疗方案耐药者。移植相关死亡率高于药物治疗，但对于现有药物治疗失败的患者，提供了长期缓解和治愈的可能性。据报道1例CD3-CD4 + L-HES合并心室血栓患者，应用减低强度HLA相合同胞异基因外周血造血干细胞移植（allo-PBSCT）治疗，30个月后仍维持缓解；2例患者接受了allo-HCT治疗(1例HLA相合非亲属供体，另1例HLA相合亲属供体)，并在移植后10个月仍处于缓解状态，应用的预处理方案为氟达拉滨和马法兰。

【监测】

1.监测内容：治疗副作用、器官受累和疾病进展、血栓性合并症等。常规嗜酸粒细胞计数，根据所用药物及受累器官进行相关检测。

2.监测频率：症状及嗜酸粒细胞升高持续存在患者每周评估一次，病情稳定患者每6~12个月随访一次。

3.器官受累的监测：器官受累可能是隐匿性的，与外周血嗜酸粒细胞升高程度无关。应在诊断后的最初1~2年内每3个月评估一次。

4.检查项目：血常规+白细胞分类、血生化 (包括肝酶和肾功能)、血清肌钙蛋白等。

5.如果出现新的症状或体征，也应进行以下检测:（1）心脏评估： 心电图和超声心动图。如果超声心动图异常，应进行心脏MRI。（2）肺评估：包括胸部CT和肺功能测试。

6.与特定亚型有关的问题:

（1）M-HES亚型：FIP1L1-PDGFRA（+）应用伊马替尼患者，在稳定缓解期，应每3个月检测一次血常规及白细胞分类、肝酶、肌钙蛋白、FIP1L1-PDFGRA融合基因。没有新发症状患者，每年做一次超声心动图。

（2）L-HES亚型：应每3 ~ 6个月进行一次评估，检测淋巴结、血常规及白细胞分类、血清LDH、流式细胞学 。CD3-CD4 +异常T细胞增多患者发展为淋巴瘤的风险增加，应重复骨髓活检及染色体核型分析。淋巴结肿大和可疑的皮肤病变也应进行活检。

7.警惕血栓合并症：约1/4的HES患者可出现血栓栓塞并发症，需密切监测。

【预后】

无心脏或神经受累、嗜酸粒细胞计数较低和激素治疗反应好，为预后较好的特征。L-HES通常表现为稳定的淋巴增殖性疾病，但一些报道显示其可向成熟T细胞淋巴瘤缓慢进展。细胞遗传学改变可能预示恶性进展。最初报道的生存期较短，中位生存期仅为9个月，3年生存率仅为12%。随着药物（尤其伊马替尼）和外科治疗的进步，许多存在终末期心功能不全及其他心脏合并症患者的预后得到了明显改善。1989年，在FIP1L1-PDGFRA可检测之前，法国研究小组报告了一组40例患者(17例伴MPN特征)的5年生存率为80%，15年生存率为42%。在随后对44例接受伊马替尼治疗的FIP1L1-PDGFRA（+）患者的回顾性研究中，平均随访52个月，43例患者仍存活。

【小结】

1.嗜酸粒细胞增多综合征 (HES)是以嗜酸粒细胞持续过度增殖并浸润和释放介质导致一个或多个器官损伤为特征的疾病。

2.嗜酸粒细胞增多症(HE)是指在两次检查中(至少间隔一个月)外周血嗜酸粒细胞绝对计数(AEC) ＞1.5 x 10⁹/L和/或组织中嗜酸粒细胞增多：（1）骨髓切片中嗜酸粒细胞比例超过有核细胞的20%，（2）病理学家认为嗜酸粒细胞浸润组织广泛，（3）发现嗜酸粒细胞颗粒蛋白显著沉积。

3.HES=HE+嗜酸粒细胞介导的器官损害和/或功能障碍，且排除了其他潜在原因。

4.除了常见的可在任何年龄发生的HE潜在病因(寄生虫感染、药物过敏、肿瘤等)外，HES最常见于20~50岁。FIP1L1-PDGFRA相关HES主要见于男性，而其他亚型男女比例大致相同。

5.HES的症状和体征源于嗜酸粒细胞过度增殖并浸润及破坏相关组织。其原因可能是克隆性嗜酸粒细胞增殖或嗜酸粒细胞生长因子的过度生产，如IL-5。

6.HES主要临床亚型包括M-HES、L-HES和家族性HES。这些亚型与临床表现和预后相关，如FIP1L1-PDGFRA相关M-HES，与特定治疗的反应相关。在20~30%的病例中可发现潜在的分子或免疫缺陷。还有一部分HES无法确定病因，而被归类为“IHES” 。这里包含了很大一部分HES患者，可能很难与其他嗜酸粒细胞相关性疾病鉴别，如嗜酸粒细胞肉芽肿合并多血管炎(EGPA)。

7.意义未明的嗜酸粒细胞增多症(HEUS)是指不明原因的持续性嗜酸粒细胞增多，但无明显嗜酸粒细胞组织浸润相关的合并症。这个术语既强调了HE缺乏解释，也无法预测患者是否最终会出现器官浸润相关的临床表现，从而发展为HES。

8.HES最常受累器官是皮肤、肺、胃肠道、心脏和神经系统。很多患者起病隐匿，甚至偶然发现嗜酸粒细胞增多。但少数患者，由于进展迅速，起始即表现为严重和危及生命的心血管或神经合并症。

9.持续性血AEC ＞1.5 x 10⁹/L（至少2次），或有HE组织浸润证据，应考虑HES诊断。一旦排除了如寄生虫感染、药物过敏和肿瘤等继发原因，无论有无症状，都应对HES患者进行评估。包括对终末器官受累情况的评估，以及进行鉴别M-HES及L-HES等亚型的相关检测。

10.HES的治疗策略由很多因素决定，包括病人症状和体征的严重程度，临床表现是否具有MPN特征以及FIP1L1-PDGFRA的检测结果。治疗的目标是减少AEC，改善症状和体征，预防疾病进展。

11.对于极少数出现嗜酸粒细胞极度升高、白细胞淤滞症状或潜在危及生命合并症(如急性心力衰竭、血栓栓塞事件)的患者，应立即开始静脉应用大剂量糖皮质激素 (2C级)治疗以迅速减少AEC 。在激素应用前，应进行相关检测以排除其他需要鉴别的疾病。

12.所有患者都需要 “基线”检测相关指标，其中一些应在糖皮质激素治疗前进行。治疗开始后，所有患者都应定期监测器官受累情况。呈侵袭性特征患者应进行HLA分型，为可能的异基因造血干细胞移植（allo-HCT）做准备。

13.对于所有FIP1L1-PDGFRA（+）患者(即使没有症状)，建议初始治疗时应用伊马替尼(1B级)。

14.对于FIP1L1-PDGFRA（-）但存在MPN特征患者，建议在起始应用激素或激素合并其他药物治疗失败时应用伊马替尼(2C级) 。

15.伊马替尼的起始剂量为400mg/d。心脏受累患者应在开始应用伊马替尼时加用激素(1 – 2mg/kg，持续1~4周)以预防急性心脏损伤。

16.当症状改善及AEC恢复正常时，伊马替尼应减量到维持分子缓解的最低有效剂量并无限期持续应用。

17.对于FIP1L1-PDGFRA（+）但对伊马替尼产生继发性耐药或不耐受患者，建议换用另一种TKI，如达沙替尼、尼洛替尼或索拉非尼(2C级)。

18.对于有症状但无MPN特征的HES，包括L-HES和特发性HES，推荐应用糖皮质激素作为初始治疗(1B级)。泼尼松20~60mg/d，持续1到2周。如果血AEC被抑制，激素可逐渐减量至最低剂量隔日应用，以维持疗效。

19.如果血AEC控制不满意，或维持治疗所需激素剂量过高(如泼尼松＞10mg/d)或耐受性差者，应添加第二种药物。二线药物的选择取决于临床特点和潜在原因。最常用的药物是羟基脲和α干扰素。

20.必要时可予特殊干预措施，如瓣膜置换或修复，心内膜心肌切除及血栓切除。如发生血栓栓塞事件需要抗凝治疗。对于药物治疗失败的HES患者，异基因HCT提供了一个长期缓解的机会。