神经元蜡样质脂褐质沉积症的遗传

一、概述

神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)是一组儿童最常见的遗传上异质性的、进行性神经系统退行性神经性疾病，其特征是在细胞内以不同的超微结构模式积聚脂肪色素储存材料。多数患者在儿童期发病，偶尔也出现在成年人。临床表现包括丧失先前获得的技能、易怒、因脑组织丧失而导致的小脑袋、低肌张力、智力和运动障碍，以及无法说话或行走。其他症状可能包括重复的手部运动、肌抽搐、癫痫发作、视力丧失、呼吸道感染和喂养困难。在病理上表现为脂色素沉积在神经细胞和其他细胞内，导致以大脑皮质和视网膜为主的神经细胞脱失。这些脂色素沉积物除在中枢神经系统的神经细胞内沉积外，可以在皮肤和血淋巴细胞的超微结构检查中。

二、临床症状与分型

（一）临床症状

本病具有隐性遗传的特点，偶尔在成年型NCL出现显性遗传，仅有大约20%的患者有家族史，14%的家族可以出现2个患病的儿童，一个家族出现3个和4个患者分别为3.2%和1.17%。

80%NCL患者的首发症状为癫痫、痴呆、失明或者运动障碍。20%的患者出现其他的首发症状，主要集中在青少年型的NCL，如行为异常、精神病、周围神经病、不随意运动和共济失调。出现非典型的NCL临床表现，可能是常见亚型的个体变异，如合并多发性周围神经病、关节病和骨硬化病，有时很难区别是NCL的非典型表现，还是两种病的巧合。

（二）分型

CLN最初按发病年龄大致分类。随着分子缺陷的识别，CLN 现在根据潜在的基因缺陷进行数字分类，文献上分为14个亚型。

1.婴儿型（CLN1） CLNl基因位于常染色体1p32，在223A→G和451C→T发生突变。发病年龄在0～2岁，表现为几乎完全的精神和运动功能衰竭，患者出现耐药性癫痫发作和类似于脊髓休克的症状，如：腱反射减低和肌张力低下，无视网膜的累及症状。有的婴儿表现为类似Rett综合征的临床症状，患者表现为智能和语言发育倒退，不伴有癫痫和视网膜变性。晚期婴儿型NCL及其变异型.

(1)经典的晚期婴儿型NCL（CLN2）：CLN2基因位于常染色体11p15，在523→1G→C和636C→T发生突变。发病年龄在2～4岁半，耐药性癫痫和智力发育倒退为主要表现，后出现肌强直、共济失调、视力丧失和视神经萎缩，大部分患者在发病后3年半左右卧床不起，在10～15岁死亡。除此之外，该亚型有最多的变异型。Wisniewski变异型发病年龄在2岁半～3岁半，首发症状是由于小脑和锥体外系病变引起的运动异常，后出现痴呆、肌阵挛癫痫发作，在5～6岁出现视力障碍。Edathodu变异型的发病年龄在9岁，患者主要表现为精神异常，不伴有癫痫、痴呆、运动异常和视网膜病变。

(2)芬兰变异型NCL（CLN5）：CLN5基因位于常染色体13q22，可能编码一种膜蛋白。发病年龄在3～6岁，开始出现注意力不集中和运动的笨拙，后出现表现为智能发育迟缓、视力丧失、共济失调、肌阵挛和难治性癫痫。

(3)早期青少年型NCL（CLN6）：CLN6基因位于常染色体15q21-23，编码蛋白不明确。即Lake-Cavanagh病)，属于晚期婴儿型的变异型，发病年龄在4～5岁，表现为共济失调，后出现视力丧失、癫痫发作和痴呆。在血淋巴细胞中出现非空泡性指纹体，类似于青少年型的NCL。

2.青少年型（CLN3） CLN3基因位于常染色体16p12，该基因发生至少23个突变或1.02-kb的缺失编码一种功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白。临床表现也有明显的差异，典型患者的发病年龄在4～10岁，视力丧失和视网膜变性为主要表现，同时伴有癫痫和轻度的精神和智力损害。青少年型NCL的变异型，首先表现为学习障碍，后出现进行性的全脑性痴呆，失明、失语，在12～18岁出现不能进食和不能行走。

延迟性青少年型在10～20岁出现视力损害，继而出现癫痫和痴呆。患者可以生存到40岁，病理改变表现是线样体和指纹样体。过去此型被作为成年型NCL，但延迟性青少年型的遗传和病理改变特点不同于成年型的NCL。

3.成年型(CLN4) 常染色体显性神经元蜡样脂褐质沉积病（CLN4）是由染色体20q13上的DNAJC5基因的杂合突变引起，DNAJC5基因编码半胱氨酸串蛋白，这是一种突触前的J蛋白，在神经组织以及突触和凝乳蛋白包裹的囊泡中表达。发病年龄在10～40岁，平均发病年龄30岁左右，可有显性和隐性家族史。临床以慢性、进行性病程为主，亦有急性发作或迟发性(老年期发病)发病者。主要表现为进行性的痴呆和精神行为异常，肢体无力，咽喉肌麻痹症状、锥体系和锥体外系症状，肌阵挛性癫痫出现在部分患者。

根据患者的临床症状，把成年型NCL分成2个亚型。A型出现肌阵挛性癫痫或痴呆。B型出现精神和行为异常，后出现痴呆和运动障碍。运动障碍包括锥体系和锥体外系运动障碍，一般没有视力减退。也可以有不典型的临床表现，如伴随出现心脏症状、累及胶质细胞为主的脑白质营养不良。个别患者有痴呆合并肌萎缩侧索硬化的症状。

以精神分裂症起病的Kufs病不在少数，这些患者表现出思维混乱、情感淡漠、偏执、幻觉、行为失常、抑郁等，持续很长时间后才出现神经病学表现，详细的神经系统检查显然对疾病的诊断具有提示意义。

4.进行性癫痫伴智能发育延迟(CLN8) CLN8基因位于常染色体8p23，可能编码一种286个氨基酸的跨膜蛋白。此型是一种出现在芬兰的东北部的NCL亚型，也是常染色体隐性遗传性疾病。此病早期正常发育，有非常拖延的病程，发病年龄在5～10岁，主要表现为癫痫大发作，而后出现进行性的智能发育延迟。癫痫在青春期以前发作频率增加，而后发作减少，痴呆出现在癫痫发作后2～5年，持续到成年部分患者出现构音障碍和行为异常。视力的改变比较轻微或后期出现。患者的寿命比其他NCL长。

三、诊断

目前诊断此病主要依靠临床表现、病理检查结果和基因检查结果。其中病理检查发现病理性脂褐素颗粒是诊断NCL的金标准。

产前诊断NCL也主要依靠电子显微镜和基因技术。通过绒毛膜活检，检查基质血管壁几乎可以100%地诊断婴儿型NCL。产前诊断主要依靠基因检查。

目前各型均可以根据基因的异常来进行产前诊断。

四、发病机制

在NCL的8个分型中目前已经有6个亚型发现基因异常，这些基因编码的蛋白有两种，一种是溶酶体蛋白酶，另一种是膜蛋白。CLNl编码溶酶体酶棕榈酰蛋白硫脂酶(PPTT1)，这种NCL的病理特点是嗜锇性颗粒沉积，以出现嗜锇性颗粒为特点的青少年型NCL的致病基因也是编码PPTTl的基因。CLN2编码胃蛋白酶抑制素不敏感的溶酶体肽酶(三肽酰肽酶，TPPl)。CLN3基因发生至少23个突变或1.02-kb的缺失编码一种功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白，命名为Battenin。CLN4的编码基因为DNAJC5基因，编码半胱氨酸串蛋白。CLN5可能编码一种膜蛋白，CLN6编码蛋白不明确。CLN7的编码基因为MFSD8基因，编码一种溶酶体转运体。CLN8可能编码一种286个氨基酸的跨膜蛋白。

ATP合成酶C亚单位出现在线粒体和溶酶体膜上，它的赖氨酸末端出现甲基化而导致形成储存型的ATP合成酶C亚单位，肌线粒体呼吸链的功能在青少年型NCL的没有明显的改变，线粒体ATP合成酶C亚单位在细胞内的沉积，可能与该蛋白不能被溶酶体酶正常分解代谢所致。在疾病状态下作为代谢旁路，泛素溶酶体外蛋白降解系统在线粒体ATP合成酶C亚单位的分解可能发挥重要的代偿作用。

五、临床检查

本病一般实验检查，如血、尿、便、脑脊液常规检查大多数无明显异常。MRI检查对于NCL没有特异性，但有助于NCL的鉴别诊断。

基因检查 目前已经成为诊断NCL的重要方法，是除形态学检查之外一个可靠的诊断手段。产前诊断主要依靠基因检查，各型均可以根据基因的异常来进行产前诊断。

产前诊断NCL也主要依靠电子显微镜技术。绒毛膜活检，检查基质血管壁几乎可以100%地诊断婴儿型NCL。

六、并发症

随着病情发展，不同临床亚型的症状体征复杂多样，可以是本病表现，也可以看作本病并发症。特别是应注意合并的智能发育迟缓、痴呆、失明、失语、肺部感染、跌伤等。有的婴儿表现为类似Rett综合征的临床症状，患者表现为智能和语言发育倒退，不伴有癫痫和视网膜变性。

七、治疗

目前尚无有效治疗，可给予抗癫痫药物等对症处理。

本病预后不良。婴儿型表现为几乎完全的精神和运动功能衰竭，智能和语言发育倒退。晚期婴儿型NCL及其变异型的大部分患者，在发病后3年半左右卧床不起，在10～15岁死亡。青少年型NCL的变异型首先表现为学习障碍，而后出现进行性的全脑性痴呆、失明、失语，最后在12～18岁出现不能进食和不能行走。进行性癫痫伴智能发育延迟发病年龄在5～10岁，主要表现为癫痫大发作，后出现进行性的智能发育延迟，持续到成年部分患者出现构音障碍和行为异常。

八、遗传咨询建议

在常染色体隐性遗传模式下咨询。

1.建议随诊受检者临床表型，必要时行相关检查，进一步明确检出变异临床意义；

2.受检者将来婚育，其下一代有 100% 概率遗传到上述两个变异之一，为携带者。建议受检者将来配偶行遗传咨询和基因检测;

3.受检者父母均为杂合子携带者，杂合子携带者一般不表现疾病病理表型。受检者父母若再生育，子代有 25% 的概率同时遗传到上述两个变异。建议生育前再行遗传咨询。

该根据胡雪灵等人资料编辑