晚期肾透明细胞癌靶向治疗

一、 晚期ccRCC一线药物治疗方案

目前ＮＣＣＮ、ＥＡＵ及CSCO等国际国内指南推荐的一线治疗晚期ccRCC的方案主要有TKI类靶向单药治疗和免疫联合治疗二个大类：

①TKIs靶向单药治疗，包括舒尼替尼、培唑帕尼、卡博替尼等。

②免疫联合治疗，包括免疫联合靶向治疗，如帕博利珠单抗联合阿昔替尼、纳武利尤单抗联合卡博替、帕博利珠单抗仑伐替尼；双免疫联合治疗，如纳武利尤单抗联合伊匹单抗。

1. TKI单药治疗

1.1 舒尼替尼

舒尼替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、-2和-3）、血小板衍生生长因子受 体（PDGFR-a、－β）、干细 胞 因 子 受 体（c-KIT）、ＦＭＳ样酪氨 酸 激 酶（FLT-3）、集落 刺 激 因 子（ＣＳＦ－１Ｒ） 和神经营养因子受体（ＲＥＴ）。在一项国际多中心、 随机对照的Ⅲ期临床研究中，舒尼替尼的ｍＰＦＳ及ｍＯＳ分别达到11.0个月和26.4个月，较 对 照 组（ＩＦＮ－α）显著 延 长 （5.0 个 月 和 21.8个 月），ORR也明显得到提高 （31%vs6%，P＜ 0.001）。

舒尼替尼的标准4/2方案（50mg/d，用药４周，停药２周）发生严重不良反应（ＡＥｓ）比例较高，导致减量、停药比例增加。改良的2/1方案（50mg/d，用药２周，停药１周），可以显著降 低ＡＥｓ的发生率，提高患者耐受性的同时，可以提高ORR、延长PFS.

1.2培唑帕尼

培唑帕尼是一种口服血管生成抑制 剂，主 要 作 用 靶 点 是 ＶＥＧＦＲ（－１、－２ 和－３）、 ＰＤＧＦＲ（－α和－β）以及ｃ－ＫＩＴ。与安 慰 剂 相 比，培唑帕尼组 ｍＰＦＳ显著 延 长（9.2个月 vs. 4.2个 月），ORR显著提高（30% vs. 3%）。

一项 Ⅲ 期 随 机 对 照、非 劣 效 性 研 究 （ＣＯＭＰＡＲＺ）首次证实一线培唑帕尼与舒尼替尼具有相 似的疗效，但安全性有差异。该项研究共入组 1110例初治晚期 ＲＣＣ患者，随机接受舒尼替尼或 培唑帕 尼 治 疗，两 组 的 ｍＰＦＳ和 ｍＯＳ相近，分 别 为9.5个月VS 8.4个月、29.1个月ｖｓ．28.3个月， 而培唑帕尼组的ORR高于舒尼替尼组（３１％ ｖｓ． ２５％，Ｐ＝0.03）。安全性方面，培唑帕尼的转氨酶升高和毛发改变的比例高于舒尼替尼， 而疲劳、手足综合征、味觉障碍、以及血小板减少等 血液学 ＡＥｓ的发生率远低于舒尼替尼。

1.3卡博替尼

卡 博 替 尼 是 一 个 口 服、多 靶 点 的小分子 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂，主要作用靶点包括 ＶＥＧＦＲ（－１、－２和－３）、间质－上皮 转 化 因 子（ＭＥＴ） 和 ＡＸＬ。一项国 际 多 中 心、随 机 对 照 的Ⅱ期 研 究 （ＣＡＢＳＵＮ）验证了卡博替尼一线的疗效。研究 共 纳 入 了 １５７ 例ＩＭＤＣ 评分 为 中／高 危 晚 期 ＲＣＣ患者，超过１／３患者伴有骨转移，卡博替尼组 的 ｍＰＦＳ和 ＯＲＲ 均 显著高于舒尼替尼组（8.2个 月ｖｓ．5.6个月、３３％ ｖｓ．１２％），但两组的OS相近 （ｍＯＳ：26.6个月ｖｓ．21.2个月），３／４ 级 ＡＥｓ发 生 率 相 似。

2. 免疫联合治疗

2.1免疫联合靶向vs.TKI单药

KEYNOTE-426研究探索帕博利珠单抗联合阿昔替尼在晚期ＲＣＣ一线的疗效，结果显示：与舒尼替尼单药治疗相比，帕博利珠单抗联合阿昔替尼显著改善了患者的 ＯＳ、ＰＦＳ。尤其是ＩＭＤＣ中／高危人群接受帕博利珠单 抗 联 合 阿 昔 替 尼 治 疗 的 获 益 优 势 更 显著. ２０２１ＡＳＣＯ大 会 更 新 ４２ 个 月 的 随 访 数据：帕博利珠单抗联合阿昔替尼显著提高整体 人群 的 ＯＲＲ（60.4％ ｖｓ．39.6％）、ＰＦＳ（ｍＰＦＳ：15.7个 月 ｖｓ．11.1个 月，P＜0.0001）和 ＯＳ （ｍＯＳ：45.7个月ｖｓ．40.1个月，Ｐ＜0.001），尤其 在ＩＭＤＣ 中／高危 人 群 中 获 益 更 显 著；但 在ＩＭＤＣ低危人群中的 ＰＦＳ和 ＯＳ获益跟舒尼替尼单药相当（ｍＰＦＳ：20.7个 月 ｖｓ．17.8个 月；４２ 个 月 ＯＳ率：72.3％ ｖｓ．73.0％）。

ＪＡＶＥＬＩＮＲｅｎａｌ１０１研究探 索 阿 维 鲁 单 抗 联合阿昔替尼用于晚期 ＲＣＣ一线的疗效，结果显示：对于ＰＤ－Ｌ１阳性患者，阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗较舒尼替尼明显改善 ｍＰＦＳ（13.8个 月 ｖｓ．7.2个 月）和 ＯＲＲ（55.2％ vs 25.5％），但只有ＩＭＤＣ高危人群接受联合方案后能取得 ＯＳ获益。

ＣＨＥＣＫＭＡＴＥ９ＥＲ 研究 探 索 纳 武 利 尤 单 抗 联合卡博替尼一线治疗转移性肾细胞癌的疗效，主 要终点为整体人群的 ＰＦＳ。２０２１ 年 ＡＳＣＯ－ＧＵ 大会更新随 访 数 据，再 次 证 实 纳 武 利尤单抗联合卡博替尼可以显著提高整体人群的 ＯＲＲ（54.8％ ｖｓ．28.4％）、ＰＦＳ（ｍＰＦＳ：17.0个月 ｖｓ．8.3个月）和 ＯＳ（ｍＯＳ：ＮＲｖｓ．29.3个月）。

ＣＬＥＡＲ研究探索仑伐替尼联合帕博利珠单 抗或依维莫司 一 线 治 疗 晚 期 ＲＣＣ 的疗 效，结 果 显 示：与舒尼替尼单药 相 比，仑 伐 替 尼 联 合 帕 博 利 珠 单抗／依维莫司均能显著改善 ＰＦＳ和 ＯＲＲ，ｍＰＦＳ 分别为23.9个月、14.7个月和9.2个月，ＯＲＲ分别为71.0％、53.5％和36.1％。中位随访２７个月 的时间内，ｍＯＳ尚未达到，但已观察到仑伐替尼联合帕博利珠单抗的OS显著 优 于 舒 尼 替 尼

。不论 ＰＤ－Ｌ１表达水平和ＩＭＤＣ风险 分 层，联合方案治疗的 ＰＦＳ均显 著获益。

2.2 双免疫联合ｖｓ．ＴＫＩ单药

纳武单抗联合伊匹单抗是国际上首个获批一线治疗晚期ｃｃＲＣＣ 的免 疫 联 合 方 案。获批证据主要基于ＣＨＥＣＫＭＡＴＥ２１４研究 结 果，与对 照 组（舒 尼 替尼）相比，纳武单抗联合伊匹单抗在ＩＭＤＣ中／高 危人群治疗显著有效：ＯＲＲ分别为４２％和２７％（Ｐ＜0.0001），完全缓解（ＣＲ）分别为１１％和６％，ｍＰＦＳ分别为１１．６个月和８．４个月（Ｐ＝0.0031）。42个月随访更新数据证实纳武单抗联合伊匹单抗治疗ＩＭＤＣ中／高危人群的 ＯＳ显著优于舒尼替尼（ｍＯＳ：47个月ｖｓ．26.6个月，Ｐ＜0.0001）

共识推荐建议：

１．晚期RCC患者推荐按照IMDC进行预后分 层，指导一线方案治疗选择。

２．IMDC低 危 患 者 首 选 一 线 靶 向 单 药 治 疗。 双免联合治疗和靶免联合的 疗 效 不 优 于 靶 向 单 药 治疗，而药物相关 ＡＥｓ更重，不作为一线推荐。

３．ＩＭＤＣ中危患者只有１个危险因素的，仍推荐靶向单药治疗，因 其 疗 效 不 劣 于 联 合 治 疗 方 案， 而用药管理更简单便捷。

４．ＩＭＤＣ 中危 患 者 伴 有２个危险因素推荐靶向联合免疫治疗，可使患者有更好生存获益；但 由 于免 疫 治 疗 在 国 内 尚 未 获 批 晚 期 ＲＣＣ 一线 适 应 证，在临床药物可及性不能满足或患者无法耐受联 合免疫治疗毒副反应的情况下，仍可推荐靶向单药 作为一线治疗。

５．除ＩＭＤＣ风险 分 层 外，对 于 低 肿 瘤 负 荷、肺 转移的患者，推荐靶 向 单 药 进 行 全 身 系 统 性 治 疗； 对于肉瘤样变、高肿瘤负荷、肝／骨／脑转移的患者， 推荐免疫联合治疗。

６．晚期 ＲＣＣ一线靶向单药治疗推荐为培唑帕尼和舒尼替尼，两者长期疗效相当，ＡＥｓ不同，基础骨髓储备功能差患者推荐培唑帕尼，基础肝功能差以及肝病患者推荐选择舒尼替尼。

IMDC晚期肾癌预后模型

参考文献：晚期肾透明细胞癌一线靶向治疗的优化选择 中国专家共识（２０２２）