艾拉光动力疗法对女性下生殖道疾病的治疗

随着女性下生殖道疾病发病年龄的年轻化，人们对在疾病治疗中保留正常的器官结构、保护生育能力等需求日益增加，亟需一种有效、微创、不良反应小的治疗方法。

5- 氨基酮戊酸艾拉光动力疗法（5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy, ALA-PDT）是一种药械结合的治疗方 法，通过光化学反应选择性破坏病变组织，而对正常组织 损伤轻微。ALA-PDT 具有创伤小、不良反应少、选择性好、 可重复、迅速恢复等特点。

近年来，ALA-PDT 在女性下生 殖道鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion, SIL）、 尖锐湿疣及外阴硬化性苔藓（vulvar lichen sclerosus, VLS）等疾病的临床应用逐渐增多，并取得明确的效果。

光动力疗法原理

光动力疗法基于三要素：光敏剂、光和氧。ALA-PDT所使用的光动力药物氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid, ALA）是一种亲水性小分子化合物，在血红素合成途径中作为前体物质，本身无光敏活性。当给予外源性ALA 后，其被增生活跃的细胞选择性吸收，经过一系列酶促反应生成内源性光敏性物质原卟啉Ⅸ。由于增生活跃的细胞中胆色素原脱氨酶活性升高，原卟啉Ⅸ生成增多，亚铁螯合酶活性降低，原卟啉Ⅸ转化为血红素减少，导致其在病变细胞内大量蓄积。在特定波长的光照下原卟啉Ⅸ被激活，吸收光能并把能量传递给周围的氧分子，生成单态氧、氧自由基等活性氧物质，通过氧化损伤作用破坏靶组织细胞器的结构和功能，引起靶细胞的凋亡和坏死，达到治疗目的。红光（波长630~635 nm）可有效激发原卟啉Ⅸ，是目前ALA-PDT最常用的光源之一。

临床应用及推荐治疗方案

ALA-PDT可用于治疗宫颈、阴道和外阴鳞状上皮内病变、外阴硬化性苔藓、尖锐湿疣等女性下生殖道疾病。患者的选择应符合相关疾病的治疗规范。

1. 宫颈鳞状上皮内病变：

目前的研究显示，ALA-PDT治疗子宫颈低级别鳞状上皮内瘤变（LSIL）/宫颈上皮内瘤变（CIN）1，3~6个月的组织学缓解率为75%~85.7%，病变残留率约15%，6~12个月的复发率0%~8.9%。与CO2激光相比，ALA-PDT可能在降低复发方面更有优势。ALA-PDT治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）/CIN 2，治疗后3~12个月的组织学缓解率达90%以上，其中完全缓解率为77.8%~91%，12~37个月的复发率3.7%~13.9%。此外，个案报道提示ALA-PDT对宫颈环形电切术/冷刀锥切术后切缘阳性或复发患者可能有一定的治疗效果。ALA-PDT具有对宫颈结构、功能、妊娠及分娩影响小的特点，是有生育要求或保留宫颈结构和功能愿望女性可选择的方法之一。

适应证：

① 组织学LSIL/CIN 1；

② 组织学HSIL/CIN 2，且至少满足阴道镜检查宫颈鳞柱交界完全可见和病变上缘可见。

禁忌证：

① 细胞学、组织学检查有不典型腺细胞（AGC）、原位腺癌（AIS），或怀疑有恶性病变者；

② 不能排除恶性病变可能者。

推荐方案：

① LSIL/CIN 1：推荐ALA-PDT治疗1~2个疗程（ALA-PDT治疗3次为1疗程）；

② HSIL/CIN2：推荐ALA-PDT治疗2~3个疗程，或在手术、物理治疗后联合ALA-PDT治疗1~2个疗程。

2.阴道鳞状上皮内病变：

研究显示，采用ALA-PDT治疗阴道SIL/阴道上皮内瘤变（vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN）的病灶完全缓解率约90%，且患者治疗后阴道未见瘢痕及挛缩。因阴道SIL经常呈多灶性分布，且多合并宫颈或外阴SIL。ALA-PDT可同时治疗多个病灶，创伤小、可重复性高，易于操作，是安全有效的治疗新方法。

适应证：

组织学VaIN 1~3，经病理学检查排除浸润癌。

推荐方案：

同ALA-PDT治疗宫颈SIL推荐方案。

3. 外阴鳞状上皮内病变：

外阴SIL/外阴上皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）病变表现多样，累及部位不同，治疗方法的选择依赖于病变程度、范围、大小、单灶或多灶性、部位类型、年龄、性生活要求、患者意愿、随访条件和治疗技术等。研究表明，ALA-PDT治疗外阴SIL的组织学完全缓解率为52%~73%，疗效与激光、局部切除等传统治疗方式相似，但ALA-PDT可选择性作用于病变组织，达到多病灶靶向治疗的目的，同时保留外阴解剖结构并具良好的美容效果。

适应证：

组织学VIN1~3，经多点活检病理学检查排除浸润癌和分化型外阴上皮内瘤变（differentiated VIN, dVIN）。

推荐方案：

① LSIL（VIN 1），推荐ALA-PDT治疗1~2个疗程；

② HSIL（VIN 2、3），推荐ALA-PDT治疗2~3个疗程，或在手术、物理治疗后联合ALA-PDT治疗1~2个疗程；

③ 伴色素沉着或角化过度病变，可先行手术或物理治疗清除表面病灶，提高ALA的渗透性，再予ALA-PDT治疗1~2个疗程。

4. 外阴硬化性苔藓：

近年来研究表明ALA-PDT在VLS治疗中具有一定的疗效。一项系统分析显示，ALA-PDT治疗VLS的临床症状改善率为52%~87.5%，且对上皮下瘀斑、毛细血管扩张、糜烂和皲裂等，以及瘙痒、疼痛、性交困难等改善显著。一项随机对照研究显示，与丙酸氯倍他索相比，ALA-PDT治疗的临床完全缓解率更高，且在持续控制疾病、降低复发方面更有优势。

适应证：

组织学VLS，经检查排除浸润癌和dVIN，糖皮质激素等药物治疗无效或不良反应无法耐受或复发者。

推荐方案：

① 病变皮肤黏膜萎缩变薄、色素减退、无明显硬结或粗糙者，推荐直接ALA-PDT治疗1~3个疗程；

② 病变伴角化过度，建议先采用激光、微波等方式去除过度增生的表层皮损，提高ALA的渗透性，再予ALA-PDT治疗1~2个疗程。

5. 尖锐湿疣（condyloma acuminatum, CA）：

是目前我国批准的ALA-PDT治疗适应证，其推荐等级A级，循证医学证据Ⅰ级，可作为腔道内（如宫颈、阴道、尿道）尖锐湿疣的一线治疗方法。ALA-PDT治疗的优势在于敷药及照光面积大，可达到“面清除”效果，同时，可清除亚临床病灶和人乳头瘤病毒（HPV）潜伏感染的细胞。ALA-PDT治疗尖锐湿疣的疣体清除率为90.2%~97.8%，复发率仅4.9%~6.8%。其治疗创伤小，治疗后无瘢痕形成，可治疗传统方法不易达到的腔道深部病灶，避免腔道穿孔和狭窄等不良事件。

推荐方案：

① 宫颈、阴道尖锐湿疣：推荐ALA-PDT治疗1~2个疗程；

② 外阴尖锐湿疣：地毯状分布或多发小疣体可直接予ALA-PDT治疗；直径＞0.5cm或角化增厚型的疣体，推荐先给予预处理，再予ALA-PDT治疗1~2个疗程；

③ 复发和顽固性病例，治疗一般2~3个疗程；

④ 建议在治疗后的最初3个月，至少每2周随诊１次。３个月后，可根据患者的具体情况，适当延长随访间隔，直至末次治疗后6~9个月。

禁忌证

以下情况禁用ALA-PDT：

① 对红光等激发光源过敏；

② 卟啉症患者或已知对卟啉过敏；

③ 已知对局部ALA、凝胶或溶液中任何一种成分过敏；

④ 浸润癌；

⑤ 妊娠期、哺乳期女性。高敏体质者慎用。

治疗方法和注意事项

1. 治疗流程

① 仔细询问病史，核对诊断，排除禁忌证。

② 签署知情同意书。

③定位病灶，确定治疗范围。

④ 药物配置：ALA给药时需考虑药物浓度（质量分数）和用量。女性下生殖道疾病常用ALA药物浓度为20%。用量应根据实际敷药面积确定。配置后的ALA药液稳定性差，建议现配现用。

⑤ 敷药：将无菌脱脂棉球或无菌纱布浸透药液外敷，以覆盖病灶表面及其周边0.5~1.0cm范围为宜，封包（3.5±0.5）h。

⑥ 照光：采用红光（波长630~635nm）照射，推荐能量密度60~150 J/cm?，功率密度 40~120 mW/cm?。

⑦ 根据疾病种类、严重程度和治疗情况确定疗程数。

⑧ 推荐治疗间隔为7~14d。如遇月经，待月经彻底结束后1~2d再行治疗。

⑨ 随访：治疗结束后，建议参照相关疾病的指南共识进行后续的随访和疗效评估。

2. 注意事项

① ALA-PDT治疗前应充分沟通，详细告知治疗流程、费用和可能的不良反应，并签署知情同意书。

② 治疗后建议患者保持治疗部位清洁干燥。

③ 治疗及随访期间，如有特殊不适，及时就诊。

④ 治疗期间禁止性生活。

⑤ 若按疗程治疗后，病灶面积消退＜50%，或病变等级无下降，建议联合或换用其他治疗方法。

不良反应及处理

1. 常见局部不良反应

① ALA-PDT治疗中及治疗后，局部可能发生不同程度的治疗反应，常见为红斑、水肿、瘙痒、烧灼感、疼痛等。一般无需特殊处理，1~3d可自行缓解。外阴治疗局部红斑、水肿、瘙痒、烧灼感较为明显时，可予局部冰袋冷敷降温；瘙痒严重时可口服抗组胺药物等对症治疗。

② 疼痛：是外阴ALA-PDT治疗时的主要不良反应，通常在治疗开始后几分钟内达到顶峰，照光结束后消失或减轻。常用的缓解措施包括局部冷风、冷喷、两步照光法等。若上述处理措施仍无法缓解，可考虑下次照光前45min口服曲马多等止痛药、外用局部麻醉药物等。建议在照光开始前5min密切观察外阴情况，如患者剧烈疼痛、或外阴水肿明显，应及时采取干预措施，必要时终止治疗。

③ 阴道分泌物增多：治疗后1~3d，可能出现分泌物增多现象，一般无需特殊处理。如遇症状加重或伴有严重瘙痒等症状，及时就诊。

2. 少见不良反应：

ALA-PDT治疗后局部偶有水疱、糜烂、溃疡、色素改变等不良反应。对于水疱、糜烂、溃疡应加强创面保护，保持局部干燥、清洁，避免继发感染，必要时给予抗生素乳膏等对症治疗。大部分色素改变可逐渐恢复。少数患者出现小腹坠胀，1~2d后可恢复正常。