神经纤维瘤病（NF）相关神经胶质肿瘤的新治疗模式-文献学习

在过去的2-3年里，患有1型神经纤维瘤病(NF1)的儿童低级别胶质瘤(LGGs)和其他神经胶质肿瘤的治疗没有改变。随着化疗在进展性LGGs的年幼儿童中的广泛应用，大多数需要治疗的患者结果都很好。然而，有些肿瘤可能在化疗开始后进展，而另一些，尽管影像学表现好转或稳定，可能发展为进行性神经功能和视力退化。分子靶向治疗已经成为化疗后进展患者的一种选择，mTOR抑制剂和贝伐珠单抗已经显示出一定的疗效。然而，最大的影响是MEK抑制剂的引入。多种不同的MEK抑制剂正在进行临床试验，并且已经证明能够在大多数患有NF1和进行性LGGs的儿童中导致放射学上肿瘤的缩小。由于这种功效，MEK抑制剂已经迅速从I期研究转化到正在进行的III期研究，并将其直接与化疗的疗效进行比较。这些药物控制疾病，改善视觉和/或神经功能的长期能力，以及它们的短期和长期安全性，都是开放的问题，只能通过构建良好的前瞻性、通常是随机的临床试验来回答。

在过去的25年里，儿童低级别胶质瘤(LGGs)的治疗基本没有变化。在初步决定是否需要治疗后，通常的治疗方法包括：如果可行的话，尝试完全切除肿瘤，然后根据各种不同的因素（包括儿童的年龄、病变的程度、神经或视觉损害的风险）考虑放疗或化疗。对于许多幼童和越来越多的年长患者，特别是青春期前的病人，越来越多地使用化疗而不是放射疗法，试图推迟并在许多情况下消除放疗的需要。用化疗取代或推迟放疗的决定通常是成功的，但有时会导致有害的结果，特别是在神经功能状态方面。随着更聚焦的放射治疗技术的出现，它的早期使用在某种程度上已经成为一个更好的选择。在患有1型神经纤维瘤病(NF1)的儿童中，推迟或如果可能的话，消除放疗的必要性的理由更加强烈。回顾性研究表明，对患有NF1的儿童进行放疗与发生继发性高级别肿瘤的更高可能性相关。此外，由于许多需要治疗的与NF1相关的LGGs发生在大脑深部，特别是视交叉/下丘脑区域，因此使用放射治疗与血管损伤发生的风险有关，包括烟雾病。此外，许多患NF1的儿童有智力障碍，这可能会因放射治疗对发育中的神经系统的有害影响而进一步加重。

化疗的使用明显改变了许多NF1相关LGGs患者的预后。正如将详细讨论的，许多患者受益于疾病的稳定和病灶的萎缩，对大多数患者来说，疾病能够得到相对长期的控制。然而，对于视路胶质瘤合并视力受损的患者，化疗在改善神经或视觉功能障碍方面并不成功。三分之一的NF1合并LGGs患者在停止化疗后5年内肿瘤进展。人们普遍认为需要更有效的治疗方法。

在过去的20年里，分子靶向治疗已经成为儿童LGGs(包括NF1)的一种替代治疗方式。显然，最大的进步是引入了抑制NF1相关LGGs发病机制中异常RAS-MAPK信号活化的药物。MEK抑制剂已经迅速从I期研究转化到正在进行的前瞻性III期研究:研究比较了MEK抑制剂与常规化疗对儿童进展性NF1相关LGGs的疗效。此外，目前正在进行的研究不仅评估了所选择的抑制或缩小病灶药物的功效，而且还确定了用于改善或至少稳定神经和/或视觉功能的治疗的有效性。

NF1相关低级别胶质瘤的临床特征

约20%患有1型神经纤维瘤病(NF1)的儿童发现LGGs。绝大多数的诊断是基于影像学特征而没有组织学证实。当组织学标本被获得，毛细胞星形细胞瘤已被发现占绝大多数，尽管最近的一项回顾性儿科研究表明神经节胶质瘤比传统认为的更常见。大多数与nf1相关的LGGs发生在视觉通路中，涉及一条或两条视神经、视交叉和相邻结构，如下丘脑、视束和视辐射。这些病变，虽然有时孤立于单侧或双侧视神经，但也可能浸润到视束和视辐射。由于儿童NF1患者髓鞘液泡化的发生，MRI上表现为在患儿大脑中看到的异常信号强度(FASI)区域，从这些FASI中区分LGGs可能是困难的。NF1相关的FASI在脑干和小脑白质、基底节区、丘脑和大脑中央白质束中都有发生。这些FASI在MRI上从不增强，通常是圆形的;它们的T1信号往往高于LGG，而且它们几乎没有占位效应。可引起明显占位效应的病灶通过MRI造影剂增强和/或引起神经功能缺损,它们通常被认为是真正的胶质瘤。此外，当病变在影像学上增大时，通常被认为是LGGs，尽管FASI在儿童早期会增大，直到青春期才会消退。后颅窝的FASI往往先于间脑的FASI出现和发展;在小脑的病灶消退时，在基底神经节/丘脑的病灶扩大是很常见的。NF1相关胶质瘤的第二常见部位是脑干，再次区分真正的脑干“生长型”胶质瘤和FASI（会扩张脑干，但不会造成神经功能缺损）会有困难。当孩子进入青春期和青少年时期，神经胶质瘤可能会自发地停止生长或退化，这可能是由于生物驱动的衰老。在视觉通路胶质瘤的病例中，6岁以后的继续生长是不寻常的，进行性视力丧失也是不寻常的。从儿童至成年期，LGGs可能发生在大脑的任何区域;然而，现在已经认识到，年轻成人中与NF1相关的LGGs通常更具侵袭性，并可能是转变的“毛细胞型星形细胞瘤”。由于大多数与NF1相关的儿童LGGs未进行活检或手术，在诊断或治疗时无法获得大多数患者的分子信息。发生在青少年和成人的侵袭性肿瘤中，生物学研究已经证明：这种“转化的毛细胞型星形细胞瘤”除了NF1等位基因的失活改变外，还获得了其他突变，如CDKN2A/B突变和ATRX突变。基于这些原因，现在建议对大多数推测为NF1相关胶质瘤的成年人至少进行活检，以确定肿瘤的组织学和分子遗传亚型。偶尔，甚至在儿童时期，可以看到儿童假定的LGG中有额外的基因突变，这些病变更具有攻击性，提示需要活检。

NF1合并LGGs儿童的一个主要临床问题是决定何时开始治疗。大多数患者现在是根据筛查评估确定的。这种“筛选”评估的必要性和效果是有争议的，但在许多中心都进行了。筛选评估中发现的患者通常无症状或者有静态缺陷，如以前不被重视的轻度突眼或斜视。确诊为NF1-LGGs的儿童通常必须同时表现出临床和影像学进展，才有必要进行治疗，但开始治疗的阈值在研究人员之间差异很大。对于一些研究人员和临床医生来说，MRI上病变的生长而没有临床恶化是开始治疗的迹象，特别是如果肿瘤涉及大脑的“关键”部分。

大多数人不建议对静态病变的患者进行治疗，即使是在大脑的重要区域。权衡治疗的风险与如果不进行治疗神经或视力恶化的可能性可能是一个困难的情况。选择应该治疗的患者在解释临床试验结果时是非常重要的，因为患者的选择显然会影响结果。使情况更加复杂的是，与NF1相关的LGGs，尤其是视觉通路的LGGs，往往在1至4岁的NF1儿童中被诊断出来;在这个年龄段，神经系统，尤其是视觉评估非常困难，而且常常不可靠。这在那些可能有某种程度的行为、注意力或发育缺陷的儿童中尤其如此，就像NF1患者经常出现的情况一样。众所周知，与NF1相关的LGGs有自发停止生长甚至消失的趋势，这使得研究评估更加成问题。

化疗经验

为了适当评估新的分子靶向药物在治疗NF1相关胶质瘤中的潜在益处，治疗结果必须与化疗的使用经验进行比较。在最近的一份讨论儿科LGGs的共识会议出版物中，对非NF1和NF1型LGGs化疗后的结果进行了综述。自20世纪80年代初以来，开展并发表了前瞻性试验，包括近2000例接受LGGs治疗的患者，其中超过550例为NF1患者。在这些前瞻性试验中使用了各种不同的化疗药物;一般来说，试验避免使用烷基化剂，最常见的方法是卡铂和长春新碱的联合使用。试验之间的比较是困难的，因为使用了不同的合格标准来确定试验纳入，包括患者在开始治疗前的年龄和是否必须有疾病进展的记录。然而，尽管研究设计存在差异，但各试验的结果非常相似，约70%接受卡铂+长春新碱方案治疗的患者在开始治疗3年后至少病情稳定(治疗方法不同，但通常持续12-15个月)，在5年时，每3名儿童中仍有2名不需要任何其他形式的治疗。总体生存率在研究中也是一致的，基本上100%的患者在确诊后5年仍存活。NF1患儿在3 - 5岁之间疾病失控的轨迹出现平台期，可能是由于治疗的有效性，也可能是由于NF1相关LGGs在5 - 6岁后停止生长的自然趋势。这种自发停止生长的倾向在间脑肿瘤中最常见，包括那些视觉通路肿瘤。脑干病变和神经系统其他部位病变的自然史还没有很好地被描述。这些研究中的影像学缓解率也令人鼓舞，客观缓解率(NF1相关胶质瘤的双向直径减少超过50%)约为40%，高达70%的肿瘤显示出一定程度的缩小。由于绝大多数这些研究都以无进展生存期或影像学反应作为主要结局衡量指标，因此很难得出关于化疗是否能改善神经或视觉功能，甚至能否稳定它们的结论。由于这些研究中许多患者的年龄较小，缺乏详细的基线眼科评估，以及需要随着儿童的成长改变眼科视力测量，回顾性视力评估变得复杂。此外，没有一项研究前瞻性地将视野评估作为结果测量。在一项针对NF1合并LGGs患者的多机构回顾性综述中，发现视力结果有更多的问题，不到三分之一的患者在化疗后视力改善，大约另有三分之一的患者视力下降，尽管影像学表现明显稳定。与NF1相关的LGGs患者已使用卡铂和长春新碱以外的药物单独治疗。54例LGGs患者使用单药长春碱治疗，其中13例为NF1患者。长春碱研究的5年无进展生存期与卡铂+长春新碱试验相似，影像学反应似乎更少;然而，由于样本量小，很难得出任何真正的结论。单药替莫唑胺也被使用,但总的来说已经很少导致客观反应，该治疗同样也有缺点,它是一个烷化剂 (通常避免在NF1患儿使用，存在诱变的风险)。

mTOR抑制剂

mTOR抑制剂是第一类用于LGGs的分子靶向剂;然而，总体上很少有NF1患儿得到治疗。雷帕霉素被证实对结节性硬化症儿童的巨细胞星形细胞瘤和毛细胞星形细胞瘤有效。鉴于在一个动物模型中有证据表明NF1- LGGs中存在PI3-K通路的异常信号，美国国防部神经纤维瘤病临床试验联盟(DoDNFCTC)开展了一项TORC1/TORC2抑制剂RAD001的前瞻性II期试验。该试验与一项行业赞助的试验同时进行，该试验评估RAD001在患有LGGs的非nf1患者中的疗效。在非nf1患者人群中的早期结果显示了一些活性，因为大多数儿童在服药期间有相对较长时间的稳定疾病。客观的影像学反应可见于约20%的患者。非nf1 LGG研究的结果表明mTOR抑制剂有一定程度的疗效，但可能低于化疗或其他分子靶向药物。与nf1相关的LGG研究的结果被接受发表，并且与非nf1 LGG研究的结果相似。由于mTOR抑制剂的毒性通常与目前正在研究的许多药物相对没有重叠，因此人们有兴趣将其与其他药物结合。一项联合雷帕霉素和EGFR抑制剂特罗凯(tarceva)的研究表明，在接受NF1治疗的10名儿童中，9名在治疗期间病情稳定超过一年，其中1名几乎完全缓解。

贝伐珠单抗

抗血管生成药物贝伐珠单抗(bevacizumab)在进展性LGGs(包括NF1患儿)中具有显著活性，这有点令人惊讶。贝伐珠单抗被批准用于成人多形性胶质母细胞瘤，但未证明对儿童高级别胶质瘤有疗效。在儿童的LGGs中使用它的生物学原理都是值得怀疑的，无论是在患有NF1或没有NF1的儿童中;一项未发表的研究表明，在大多数儿童LGGs中血管内皮生长因子受体表达增加。正是在这种有限的背景下，贝伐珠单抗与伊立替康联合应用于一系列的10名患有LGGs的儿童中，包括那些患有NF1的儿童，这些儿童的多种其他疗法包括卡铂和长春新碱，甚至放射疗法都失败了。根据T2加权图像，而不仅仅是增强图像，最初10名接受治疗的患者中有5名表现出超过50%的影像学反应，其中6名患者的临床改善记录在案。这种临床改善包括视力的改善，在两名患者中，尽管长期丧失了视力和视野，但仍出现了这种改善。随后由儿童脑瘤协会(PBTC)进行的一项全国性研究表明，包括NF1在内的LGGs患儿的部分缓解率接近40%。贝伐珠单抗可能与生长板损伤、卵巢囊肿、蛋白尿和高血压等显著毒性相关。通常长时间的使用受到蛋白尿或高血压的限制，尽管一些患者可以耐受贝伐珠单抗超过一年，但在治疗开始时每2周使用10 mg/kg剂量。长期服用半剂量效果更好，特别是每3周服用一次。贝伐珠单抗的一个主要限制是停药后的“反弹”或至少在几周(通常是6-12周)内复发。有趣的是，这种“反弹”可能与视觉或神经改善的持续稳定有关，尽管肿瘤明显部分再生。贝伐珠单抗试验的一个最重要的发现是，一些关于治疗能否带来临床改善的传统想法很可能是错误的，特别是对于长期存在神经或视觉损害的患者。贝伐珠单抗在治疗nf1相关LGGs的治疗中仍然是一种有用的药物，主要是在即将发生或记录的急性神经功能障碍或视力丧失时。如何更好地将贝伐珠单抗纳入治疗方案仍在研究中。有一项正在进行的临床试验，比较长春新碱和长春碱+贝伐珠单抗用于新诊断的LGGs患者，包括NF1患者。本研究采用视力和/或神经功能和无进展生存期的共同主要结局指标。尽管存在重叠毒性的担忧，特别是出血和其他血管并发症，但贝伐珠单抗与MEK抑制剂联用也有兴趣。

MEK抑制剂

在所有用于nf1相关LGGs患者的分子靶向治疗中，没有一种像使用MEK抑制剂那样令人兴奋。Pfister和他的同事发现RAS-MAPK通路的异常是大多数LGGs的基础，超过80%的毛细胞星形细胞瘤患者表现出BRAF融合，大脑其他区域的LGGs、混合神经胶质瘤通常具有BRAF v600E突变，在这之后，LGGs和低级别神经胶质瘤的治疗方法发生了巨大变化。NF1相关的LGGs成为干扰RAS-MAPK信号的药物治疗的靶点，因为NF1功能的双等位基因丢失导致通路异常信号的增加。在大多数非nf1毛细胞星形细胞瘤以及nf1相关的LGGs中，不存在通过其他途径导致信号异常的其他突变。因此，作为一种单突变疾病，nf1相关胶质瘤是特别有吸引力的治疗靶点。MEK抑制剂的可用性，甚至通过BRAF抑制RAS-MAPK信号，促进了临床试验的发展。尽管最初担心MEK抑制剂治疗可能继发视网膜静脉阻塞，但通过PBTC, MEK抑制剂司美替尼的I期研究已经完成。I期试验成功完成，观察到的毒性不同于通常与化疗相关的毒性。中性粒细胞减少症、血小板减少症、肝毒性和肾毒性并不常见。最常见的副作用是皮疹，这可能是严重的，对一些患者来说是停止治疗的原因。这种痘状皮疹在接近或处于青春期的儿童中最为明显。胃肠道毒性也遇到过，但通常不是剂量限制。尽管有这些毒性，该疗法的耐受性相对较好，在I期研究中，显著良好的缓解率被注意到，25例患者中有5例有持续的部分缓解(大于50%的肿瘤缩小)，与2年无进展生存期(68±9%)相关。

这导致了II期试验的结果，再次在有和没有NF1和非LGGs的儿童中进行，也通过PBTC进行。已经报道了25名NF1患者，反应再次非常令人鼓舞，40%的儿童有部分反应，基本上100%的NF1儿童显示出一定程度的肿瘤缩小。2年无进展生存率为96±4%，25例患者中有16例完成了所有处方治疗。18例视路肿瘤患者中2例视力改善，1例视野改善，无一例恶化。NF1队列研究的一个主要问题是停止治疗后反应的可持续性，早期结果表明，远远超过一半的患者在停止治疗后反应维持了6个月以上，许多患者在停止治疗后反应维持了一年以上。在停止治疗后进展的患者中，允许再次治疗，大多数患者再次有反应。这个II期试验的良好结果导致III期试验的快速发展，现在通过儿童肿瘤组在国际上开放，很快通过国际儿童肿瘤学会(SIOP)比较MEK抑制剂司美替尼与卡铂+长春新碱对新诊断的NF1合并进行性LGGs患者的疗效。该试验采用2:1的随机化，三分之二的患者将接受分子靶向治疗。无进展生存期和视觉/神经预后都是该前瞻性随机研究的预后指标。其他MEK抑制剂已经或仍在对患有NF1相关LGGs的儿童进行评估。最近完成了一项使用曲美替尼治疗儿童NF1进行性LGGs或丛状神经纤维瘤的试验;结果有待总结。Binimetinib刚刚完成了一期研究，并即将完成一项通过国防部临床试验联盟进行的针对NF1合并LGGs儿童的II期研究。Cobimetinib是另一种MEK抑制剂，正在接受制药公司赞助的试验。这些药物的相对益处将很难评估，因为这些试验都没有将一种药物与另一种药物进行比较。目前还不清楚一种药物是否会像另一种药物一样起作用，因为它们的化学结构不同(塞吕替尼和双咪替尼非常相似)。MEK抑制剂在患有LGGs的儿童中的效用评估，可能尤其是在患有nf1相关LGGs的儿童中，不仅取决于它们稳定甚至缩小疾病的能力，还取决于它们改善神经或视觉功能与可能引起的后遗症的相对能力。MEK抑制剂药物的毒性与标准化疗不同，皮疹和胃肠道毒性是最常见的副作用。然而，MEK抑制剂也可导致肌肉酶升高，虽然通常无症状，但可导致明显的无力(主要在幼儿)。其他更严重的毒性，如视网膜静脉阻塞和心肌病，要么没有发现，要么很少报道，但随着研究儿童数量的增加，可能会越来越频繁。最后，由于MEK抑制剂通过干扰RAS-MAPK信号通路发挥作用，而RAS-MAPK信号通路在大脑发育中至关重要，因此这类药物对神经认知功能的长期毒性是一个值得关注的问题。然而，也有一种推断：MEK抑制可能改善NF1患儿的神经认知功能，因为非肿瘤脑组织中NF1杂合子缺失导致神经纤维蛋白缺失，导致RAS-MAPK通路的基线过度作用和GABA释放增强。

另一个警告是在患有NF1+LGGs的儿童中使用BRAF v600E抑制剂的经验。第一代抑制剂索拉非尼在一个儿童的NF1相关LGG和BRAF融合突变的LGGs中被证明具有增加肿瘤生长的矛盾效果。

未来的预期

随着分子靶向治疗NF1相关胶质瘤和神经胶质瘤的经验的增加，这些药物的长期使用仍有很多需要了解，包括长期的疾病控制和毒性。目前还不清楚这些药物(如MEK抑制剂)需要使用多长时间，以及这些药物是终身治疗还是只能使用有限时间，这取决于药物具有更持久效果的能力，以及肿瘤自发减缓或停止生长的趋势。另一种方法是使用间歇治疗计划，并计划服药周期。肿瘤衰减现象是NF1相关LGGs生长放缓的重要因素，目前尚不清楚MEK抑制剂如何影响衰老。获得其他突变(如前面提到的CDKN2A/B突变和/或ATRX突变)的NF1胶质瘤的治疗尚不明确。这种肿瘤可能对MEK抑制剂的反应较弱，研究MEK抑制剂是否可以与其他药物安全联合使用以增强其疗效非常有前景。研究正在进行中，将MEK抑制剂与抑制自噬的药物相结合，自噬是获得性耐药的一种被提出的机制。其他研究正计划将MEK抑制剂与传统化疗(卡铂或长春碱)结合使用。将MEK抑制剂与mTOR抑制剂结合是有理由的;然而，有理由担心重叠的潜在毒性，特别是胃肠道毒性和体重减轻。同样，MEK抑制剂与贝伐珠单抗或其他抗血管生成药物联合使用也有兴趣，但担心这种组合可能导致出血或血管损伤的发生率更高。

声明：上述知识点为本人通过文献阅读归纳、翻译而来，非本人原创观点。