神经纤维瘤病（NF1及NF2）相关的中枢神经系统肿瘤（文献学习）

神经纤维瘤病(NF)包括一组不同的遗传疾病，其中受影响的儿童和成人容易发展为良性和恶性的神经系统肿瘤。这篇综述的目的是讨论NF1和NF2患者中枢神经系统肿瘤的频谱，它们的病因，以及这些肿瘤患者的合理治疗方案。这篇文章是对临床前和临床数据的回顾，重点是治疗在NF1和NF2儿童和成人中遇到的最常见的中枢神经系统肿瘤。虽然NF1的儿童有发生视神经通路和脑干低级别胶质瘤的风险，但NF2的个体通常表现为影响颅神经(前庭神经鞘瘤)、脑膜(脑膜瘤)和脊髓(室管膜瘤)的低级别肿瘤。随着NF1和NF2基因的鉴定，分子靶向治疗开始出现，这是对NF1和NF2蛋白功能机制深入理解的结果。随着我们进入精准肿瘤学时代，我们更加全面地认识到影响个体罹患中枢神经系统肿瘤风险的因素，同时更加了解维持肿瘤生长的细胞和分子决定因素，无疑会产生对这些癌症易感综合征更有效的治疗方法。

神经纤维瘤病(NF)包括至少三种不同的医学疾病，包括NF1型(NF1)， NF2型(NF2)和施万细胞瘤变，每种情况都有不同的遗传病因。虽然所有这三种疾病都以周围神经鞘瘤(神经纤维瘤或神经鞘瘤)为特征，但用于对每一种疾病进行准确临床诊断的诊断标准是相当具体的，并且很容易将一种疾病与另一种疾病区分开来。NF1是这三种情况中最常见的，全世界每3000个人中就有1人受到影响。作为一种肿瘤易感性综合征，NF1患者容易发展为多种良性和恶性肿瘤。在神经系统内，这种疾病的特征是周围神经鞘肿瘤(神经纤维瘤)的形成;然而，患有NF1的儿童会出现脑肿瘤(视神经胶质瘤[OPGs]和脑干胶质瘤[BSGs])。对NF1中恶性肿瘤发生频率的准确估计尚未建立;然而，5%的个体将发展为恶性周围神经鞘肿瘤，其一生的风险在9%到13%之间，而高级别胶质瘤的患病率比一般人群高10到50倍。

在世界范围内，每3万人中就有1人患有NF2，它是一种主要的肿瘤易感性疾病。患有NF2的儿童和成人有一系列的神经系统肿瘤，包括颅内和周围神经鞘瘤，以及脑膜瘤和脊髓室管膜瘤。此外，60%至80%的NF2患者可能会发展为早期白内障和视网膜异常，从而损害视力。施万细胞瘤变较NF2少见，成人通常表现为脊柱和周围神经鞘瘤。在这篇综述中，我们将讨论NF1和NF2在儿童和成人中产生的中枢神经系统肿瘤。

NF1

视路胶质瘤（OPG）

影响NF1患者的最常见脑瘤是OPG，在15%至20%的患者中可见。这些肿瘤被归类为毛细胞型星形细胞瘤，但不会发展为高级别恶性肿瘤。OPG可以出现在从眶后视神经到视交叉后视神经辐射的视神经通路的任何位置;然而，这些胶质瘤大多局限于视神经和交叉。重要的是，OPG是儿童期肿瘤，最常发生在7岁以下的儿童(平均年龄为4.5岁)。虽然这些肿瘤大多发生在年幼的儿童，但迟发性OPG也有报道。

OPG通常在磁共振成像(MRI)上被识别出来，它们通常表现为肿胀的视神经，通常有强大的钆增强。一些从业人员在儿童早期使用基线神经成像;然而，一个正常的大脑MRI并不能排除后期OPG的发展。此外，与偶然发现肿瘤的儿童相比，最初有症状的儿童更可能需要治疗。在大多数中心，儿童每年进行与年龄相适应的视力评估，从一岁开始，以检测视力的变化，有症状的儿童保留神经成像以跟踪已知OPG的生长。与偶发的同龄人不同，NF1相关的OPG在神经影像学研究中并不总是表现出渐进性的增大，只有30%至50%的NF1相关OPG儿童会出现视力下降。在最初出现症状的儿童中，只有不到50%的儿童会继续出现需要治疗的视力障碍。治疗的决定应该基于视力的逐渐下降，使用与年龄相适应的视力测试。

NF1相关OPG视力丧失的危险因素包括年幼、视束/辐射受损和女性。在研究中，小于2岁的儿童，以及那些患有视束/辐射胶质瘤的儿童，更有可能出现视力下降，需要治疗。虽然在男性和女性中发生OPG的频率相似，但两项研究发现，与NF1相关的OPG相比，女孩需要更多的治疗，尤其是局限于视神经的OPG。少数伴有NF1相关OPG的幼儿将出现性早熟的迹象。这些儿童大多有视交叉肿瘤，需要评估下丘脑-垂体-性腺内分泌轴。在一个患有NF1的儿童中发现早期第二性征应该为进一步评估视交叉/下丘脑胶质瘤提供依据。

NF1相关OPG有症状的儿童的一线治疗是卡铂/长春新碱治疗，可使50%至60%的治疗个体的肿瘤稳定。然而，目前尚不清楚这种治疗是否会导致视力的恢复，这仍然是儿童和成人NF1患者终身发病的一个来源。因此，目前正在临床试验中寻求旨在抑制因NF1失活而过度激活的控制生长通路的治疗方法。

脑干神经胶质瘤（BSG）

在NF1患者中，第二常见的脑肿瘤是BSG。相对于与NF1相关的OPG而言，NF1相关的BSGs的研究相对不足，少数报道描述了20 - 30例此类肿瘤患儿的临床特征。一般来说，NF1相关的BSGs是惰性肿瘤，通常是在监测已知OPG生长或发现头痛病因的神经影像学研究中偶然发现的。类似于NF1相关的OPG，这些肿瘤通常是毛细胞星形细胞瘤，发生于脑干的任何部位(中脑、脑桥和延髓)。与OPG相比，患有NF1相关BSGs的儿童往往年龄稍大一些(平均年龄7 - 8岁)。当伴有NF1相关BSGs的儿童出现症状时，他们可能会因为头痛和相关的恶心和呕吐而引起注意。这些儿童通常患有中脑肿瘤，导致梗阻性脑积水(图1F)，需要放置脑室-腹腔分流术或内窥镜脑室造瘘术。在其他情况下，儿童可能有较少的局部体征或症状，如脑神经麻痹、共济失调或张力减退。目前的医学治疗也是卡铂/长春新碱化疗;然而，分子靶向药物疗法也正在临床试验中进行评估。

成人胶质瘤

大多数低级别神经胶质瘤发生在患有NF1的儿童身上，但这些肿瘤也可能发生在患有NF1的成人身上，尽管不太常见。虽然NF1相关的OPG和BSGs不会发展为恶性肿瘤，但患有NF1的年轻成年人更容易发展为恶性胶质瘤。这些肿瘤并不常见，在所有NF1患者中，影响不到1%的患者;然而，应该认识到，患有NF1的年轻成年人患这些致命癌症的风险增加了10到50倍。因此，出现颅内压升高、新发癫痫或神经功能障碍症状的NF1成人患者应及时通过神经影像学检查进行评估。不幸的是，与NF1相关的恶性胶质瘤的预后很差，治疗方法与普通人群中成人恶性胶质瘤的治疗方法相似。

2型神经纤维瘤病

前庭神经鞘瘤（听神经瘤）

NF2患者最常见的脑肿瘤是前庭神经鞘瘤（VSs），在90%至95%的NF2患者中观察到。双侧VSs是这种肿瘤易感患者的特征性表现。VSs是对比增强的，最好通过高分辨率、对比增强的T1加权MRI和通过内耳道的连续精细切割来评估。考虑到它们的解剖位置，VSs患者通常表现为听力损失、耳鸣或失衡，或这三种症状的组合。手术和/或放射治疗的决定需要考虑患者的年龄和他或她的一般医疗状况、听力状况、神经症状和肿瘤大小。许多VSs可以通过一系列成像研究，再加上听力和其他神经功能的评估来安全地监测。在安全可行的情况下，手术的目标是完全切除肿瘤;然而，当VS靠近其他颅神经或脑干时，手术可能只涉及部分切除。一些患者，特别是那些VSs较大的患者，可能发展为脑积水，需要进行脑室-腹腔分流术。立体定向放射手术对于小肿瘤患者是一种耐受性良好的选择。虽然这种手术的侵入性要小得多，但它也有延迟听力丧失和脑神经功能障碍的风险。据报道，在接受立体定向放射手术治疗的NF2患者中，有33%至53%的患者听力保持较长时间。在某些情况下，特别是对大肿瘤患者，可采用肿瘤次全切除后的立体定向放疗，以保留面神经和其他中枢神经系统结构的功能。直到最近，还没有有希望的治疗VSs的药物，限制了对这些肿瘤的手术或放射治疗的管理。在过去的几年中，出现了大量的分子靶向治疗方法。贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子的人源化免疫球蛋白单克隆抗体，几乎100%的VSs表达。最近的研究表明，贝伐珠单抗治疗可使部分(但不是所有)NF2患者的听力改善和肿瘤缩小。

脑膜瘤

脑膜瘤是NF2患者第二常见的肿瘤。在患有NF2的患者中，45%至58%的人出现颅内脑膜瘤，而在大约20%的患者中出现脊柱脑膜瘤。颅内脑膜瘤往往是多发性的，相较于散发性患者,NF2往往在更年轻的年龄发生。造影剂处理后脑膜瘤均匀增强，T1加权MRI增强效果最佳。脑膜瘤的临床症状通常与其大小和解剖位置有关。虽然大多数脑膜瘤可以安全且完全切除，但涉及视神经鞘和颅底的脑膜瘤手术切除与显著的神经疾病发病率有关。在部分切除后有残留肿瘤的情况下，立体定向放射手术已被用于局部控制。然而，到目前为止，还没有针对nf2相关脑膜瘤的医学治疗方法，目前正在进行分子靶向药物治疗的临床研究。

室管膜瘤

在NF2患者中，室管膜瘤发生率为33% - 53%，颈髓或延颈髓交界处是最常见的累及部位。MRI上，这些肿瘤在T2加权序列上呈高信号团块，而在T1加权序列上呈低信号到等信号。大多数与NF2相关的室管膜瘤是造影增强的肿瘤。脊髓室管膜瘤的临床症状是可变的，取决于肿瘤的大小和解剖位置。与散发性肿瘤相反，大多数NF2相关的脊髓肿瘤是无症状的。因此，只有不到20%的患者有症状，髓内脊髓肿瘤患者最常见的症状是背部疼痛、无力或感觉障碍。NF2相关室管膜瘤的管理还没有被确定。虽然观察常用于跟踪无症状肿瘤，但对于伴有NF2相关症状性脊髓室管膜瘤的患者，手术切除通常是有效和治愈的。切除的时机最好通过详细的神经监测来评估早期症状的出现。由于大多数与NF2相关的脊髓室管膜瘤为II级肿瘤，因此通常以全切除为主，对于复发或残留肿瘤采取放疗。WHO I级黏液乳头状室管膜瘤在NF2患者中也有报道，这些肿瘤通常采用手术治疗。考虑到NF2是一种肿瘤易感综合征，在该患者人群中放疗的额外风险令人担忧。由于这个原因，化疗方案治疗复发和不可切除的肿瘤是可取的。分子靶向治疗这些肿瘤的评估目前正在进行中。贝伐单抗治疗改善了与NF2相关的室管膜瘤相关的症状。

未来治疗

分子病因

NF1是由位于第17号染色体上的NF1基因的胚系突变引起的。尽管这种突变足以引起一些与NF1相关的临床特征(如自闭症症状)，但肿瘤的形成需要在剩余的正常NF1等位基因中发生体细胞(获得性)突变。通过这种方式，NF1相关的癌症中NF1基因的两个拷贝都被灭活，导致NF1蛋白(神经纤维蛋白)表达的丢失。神经纤维蛋白是一种大蛋白，它作为一种GTPase激活蛋白，加速GTP结合的活性RAS转化为非活性的GDP结合形式。通过这种方式，神经纤维蛋白在正常情况下抑制RAS介导的生长，这样，肿瘤细胞中神经纤维蛋白的缺失导致RAS活性升高，细胞增殖和存活增加。有活性的RAS通过小蛋白级联传递生长促进信号，小蛋白级联被激酶(如RAF激酶、磷酸肌醇-3-激酶)磷酸化，导致RAS下游效应因子(如MEK、AKT)的连续激活。在神经胶质细胞中，神经纤维蛋白的缺失导致MEK和AKT的激活，两者都可以聚集在雷帕霉素(rapamycin, mTOR)的机制靶点上。随着RAS信号通路关键成分的阐明，许多分子靶向治疗已经进入临床试验，包括MEK和mTOR抑制剂。

NF2肿瘤抑制基因位于染色体22q，其蛋白(schwanomin或merlin)与一个结构连接蛋白家族具有惊人的序列相似性，称为蛋白4.1分子。在这些蛋白4.1家族成员中，含有ezrin、radixin和moesin (ERM蛋白)的分子亚类与merlin最为相似。与NF1相关的胶质瘤不同，NF2的肿瘤发展可能不需要生殖系NF2突变与体细胞NF2丢失耦合。虽然NF2相关的肿瘤缺乏merlin的表达，但merlin生长抑制的机制尚未完全阐明。在这方面，许多不同组织类型的报道表明，merlin可以通过大量不同的、不交叉的信号通路控制细胞生长，包括MEK、YAP、mTOR、ErbB2、SRC、FAK和RAC1效应因子。其中一些效应因子已经成为治疗干预的可行靶点，如ErbB2和mTOR，抑制这些信号分子的药物目前正在人体临床试验中。

药物研发和评价的临床前模型

目前，在NF发育治疗领域存在两个主要障碍。首先，一些与NF相关的脑肿瘤(如视神经通路和BSGs、脊髓室管膜瘤)很少进行活组织检查或手术切除。为了避免NF1脑瘤的这一特殊问题，儿童肿瘤基金会发起了一个多机构的国际项目，对患有NF1的儿童的低级别胶质瘤进行排序。其他针对NF2中脑瘤的基因组美化工作也在进行中。其次，与恶性肿瘤级别不同，维持患者来源的异种移植(PDXs)的NF相关肿瘤具有挑战性。到目前为止，成功的原位移植模型仅用于NF2相关的脑膜瘤。在NF1相关的OPG中，胶质瘤肿瘤干细胞的低克隆原性和频繁衰老排除了PDX建模。在缺乏可控制的临床前PDX模型的情况下，临床前研究人员转向使用基因工程小鼠菌株。虽然没有NF1相关的BSGs的临床前模型，但在小鼠中已经产生了NF1相关的OPG和高级别胶质瘤。通过将NF1基因完全失活与其他肿瘤抑制基因(如p53、PTEN)缺失耦合在一起，已经建立了几个高级别胶质瘤模型。这些高级神经胶质瘤模型在小鼠工程方面各不相同，需要多种基因靶向策略。

声明：上述知识点为本人通过文献阅读归纳、翻译而来，非本人原创观点。