慢性假性肠梗阻的世界级罕见病因 “自身免疫性肠平滑肌炎”

慢性假性肠梗阻（CIPO）是一类罕见的特殊类型的肠梗阻，此类患者肠梗阻的原因在于肠动力障碍，肠管并无机械性狭窄。婴幼儿CIPO一般由肠壁神经发育不良引起的。但是，先天性肠道平滑肌发育不良，即内脏肌病也会引起肠动力障碍，而且通常会影响其他富含平滑肌的器官，如膀胱、输尿管等泌尿系统。主要表现为，平滑肌形态异常或缺失。成人获得性肠道平滑肌疾病主要见于自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和硬皮病。有一种特殊类型的获得性CIPO，是由于肠壁固有肌层受到大量T淋巴细胞攻击所致，多见于儿童患者。

自身免疫性肠平滑肌炎是慢性假性肠梗阻的极其罕见的病因。截止2005年为止，文献共报道11例，包括5例成人、1例儿童、5例婴幼儿。自2005年-2022年的17年间，未再有此类患者报道。这些患者的临床经过都表现为，急性炎症腹泻后的肠功能不全状态，即肠梗阻状态。病人的主要表现是，腹胀，巨大的肠管扩张。该病变只累及小肠、大肠，不累及食管、胃及其他空腔富含平滑肌的器官。成人患者的临床表现不尽相同。有的患者病情呈慢性进展，有些患者进展迅速，在确诊两年后去世。

在目前报道的6例婴幼儿及儿童患者中，首次发病约在出生后6个月至2.5年发病。所有的患者最初均激素治疗有效。但是只有1例患者病情完全缓解，脱离激素治疗。其他患者则是，激素一旦减量，病情就会复发。

需要注意的是，自身免疫性肠平滑肌炎的诊断必须要病变肠管的全层肠壁病理检查，内镜的黏膜活检获取的有效信息太少，往往只能诊断为慢性炎症，会造成误诊。因为“自身免疫性肠平滑肌炎”的主要病变部位在肠壁固有肌层，肠壁其他部位炎症并不重。内镜黏膜活检取不到固有肌层，所以，可能会误诊。

肠壁固有肌层的浸润以CD8阳性淋巴细胞为主。部分患者固有肌层还约有淋巴细胞表达穿孔素和颗粒酶B，这表明，细胞毒性致敏T淋巴细胞参与导致平滑肌纤维变性的炎症反应。大量的细胞毒性T淋巴细胞浸润于肠壁固有肌层多见于该病的早期。随诊疾病的进展，逐步出现严重的平滑肌变性、丢失甚至肠壁神经节变性。纤维化的临床后果可能是对皮质激素治疗的抵抗，也就是，晚期的话，激素等免疫抑制治疗无效。

既然自身免疫性肠平滑肌炎是自身免疫病，理论上会同时累及其他器官。但是，在目前确诊的病例中，只有1例患者同时存在自身免疫性肝炎，其他病例未见报道。

目前关于这个病，有三个问题仍搞不清楚。

1）T淋巴细胞浸润导致肠平滑肌炎症的机制；

2）细胞毒性T淋巴细胞只侵犯肠壁固有肌层，而不侵犯肠壁其他结构；

3）病变只累及十二指肠、小肠、结肠，且以十二指肠、小肠为主，不累及食管、胃、直肠和其他空腔富含平滑肌的脏器。

以下为三个病例，介绍该病的发病及治疗过程。最后一个病例为笔者所在单位收治病例。

病例一（2005年）：

女婴，足月产。18个月时确诊为“自身免疫性肝炎”。 自身免疫谱显示，平滑肌抗体（SMA）和血清免疫球蛋白IgG阳性。抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）和肝肾微粒体抗体检测均为阴性。肝脏活检病理提示，严重活动性肝炎并伴肝组织纤维化。强的松和硫唑嘌呤治疗有效。抗排异治疗2年后再次活检显示，持续性肝炎伴T淋巴细胞浸润，广泛肝脏脂肪变性。

5岁时，该女童出现了严重的急性腹泻，对症治疗腹泻缓解后，患者出现进行性加重的肠梗阻表现：腹胀、恶心、呕吐。药物治疗包括强的松（0.3和0.5 mg/kg，交替给药）和硫唑嘌呤（3 mg/kg）。立位腹部平片显示，肠管明显扩张，空肠尤甚。肠蠕动消失。腹腔镜探查，肠管未见明显机械性梗阻。

内镜黏膜活检提示，胃、十二指肠黏膜为轻度慢性炎症，幽门螺旋杆菌阴性。回肠黏膜显示，慢性炎症。结肠和直肠粘膜活检显示，隐窝结构正常，淋巴细胞轻度浸润。未见炎症性肠病迹象。由于黏膜活检吴明显阳性发现。

遂再次行腹腔镜探查，获取了空肠、结肠、回肠的全层肠壁组织。病理提示，空肠和回肠粘膜绒毛变钝，粘膜间质和粘膜肌层有中量T淋巴细胞浸润，粘膜肌完整。然而，固有肌层显示，平滑肌纤维减少和退化。大量淋巴细胞浸润，主要以CD3、CD8为主。其间散在分布少量CD20⁺ B淋巴细胞。大约20%的细胞中可以检测到颗粒酶和穿孔素的表达。CD56N-CAM染色显示，肌间神经丛和粘膜下神经丛的神经节完整，未见明显异常。

基于以上病理发现，最终诊断“自身免疫性肠平滑肌炎”。最初，患者不耐受肠内营养，全肠外营养提供能量，经过激素和硫唑嘌呤治疗后，腹胀缓解，肠动力部分恢复，并可部分耐受肠内营养。随访17个月，患者出现了2次急性肠梗阻发作，均在激素减量后出现。目前，该女童仍在接受免疫抑制治疗。

病例二（2002年）：

2岁婴幼儿，男。足月产。一直正常发育，直到2岁，突发急性胃肠炎，腹泻。对症保守后，患者开始明显腹胀、肠内营养不耐受。临床检查并未发现明显机械性或代谢性因素造成的梗阻。肠梗阻呈持续性，难以缓解，且只能使用肠外营养提供能量。梗阻1个月后，行腹腔镜检查，肠管扩张明显，但确实未见明显机械性梗阻。同时，行回肠、结肠的全层活检。病理提示，回肠和结肠肠壁全层炎症，大量淋巴细胞浸润，主要以CD8阳性细胞毒性T淋巴细胞为主，也有CD3阳性T淋巴细胞。偶见B淋巴细胞。固有肌层病变最为严重，且以环形肌为主。肠壁间神经节正常。当时考虑，患者肠梗阻可能和肠壁有关。

患者禁食水、鼻胃管减压及全肠外营养支持。使用消化道去污预防肠道细菌过度增殖综合征。根据病理结果提示，使用激素进行免疫抑制治疗。免疫抑制治疗有效，患者开始能够耐受肠内营养，并经口进食。治疗1个月后，激素开始减停。激素停止后，患者肠梗阻复发。激素恢复后，肠梗阻症状再次缓解。在接下来的9个月后，肠梗阻隔月复发一次，明显表现出与激素的减停和全身感染相关。

激素治疗1年后，在未停用激素的情况下，肠梗阻再次发作。激素加后，肠梗阻并未缓解。再次进行腹腔镜检查发现，腹腔多处粘连，并获取回肠全层病理，这次是在距离第一次活检后1年。病理提示，T淋巴细胞仍然侵润肠壁固有肌层，但比第一次少了很多。但是有平滑肌数量的减少。实验室检查发现，患者抗体滴度升高。在激素治疗的基础上，加用其他免疫抑制剂：硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素。联合用药后，患者肠梗阻症状缓解。平滑肌抗体逐渐降低并消失。患者在此开始耐受肠内营养。在接下来的两年里，患者间断出现肠梗阻表现，主要考虑与肠道细菌过度增殖有关。有次病情加重，再次进行腹腔镜病变肠管病理检查提示，肠道炎症明显缓解，先前大量存在于最外层环形肌层的活化T淋巴细胞已基本消失，但肠道固有层平滑肌数量减少，最外层环形肌缺失最为严重。相比之下，黏膜基层未见明显变化。患者在此基础上，又进行了两年的环孢素治疗，肾功能出现明显损害，肾穿刺活检提示，环孢素的肾毒性导致的肾功能损害。降低环孢素剂量后，肾功能逐步恢复正常。

目前，该患者仍需要肠外营养支持，且静脉使用激素+环孢素治疗。仍然不能经口进食。而且，因为长期腹胀导致造口旁疝形成。

病例三（我们自己的病人）：

男性，28y，诊断慢性假性肠梗阻。病程8年。最初发病两年，主要以腹痛、腹泻为主。逐步转变为肠梗阻症状，反复发作，不缓解，并且持续加重。免疫抗体及基因检查均为有阳性发现。1年前行末端回肠造口术，手术未能缓解腹胀。曾行激素治疗，效果不佳。肠内营养极其不耐受，造口量极大，每日4000-6000ml造口液体，水样。后行小肠移植——改良腹腔器官簇移植手术，术后病理提示，肠壁环行肌和纵行肌层内多量CO3和CD8阳性的淋巴细胞浸润，病变最重处浆膜下间隙及肌层带状淋巴细胞浸润，肌纤维变性，减少，诊断“自身免疫性肠肌炎”。术后给予抗排异治疗。移植肠功能良好。目前患者已经恢复正常生活。该例患者世界首例确诊“自身免疫性肠肌炎”行小肠移植手术并完全治愈的成人患者。

总之，自身免疫性肠平滑肌炎是婴幼儿CIPO的世界级罕见原因。组织形态学特征是，受累肠壁固有肌层内的大量细胞毒性T淋巴细胞浸润和平滑肌纤维变性。全层活检对于明确诊断至关重要。