脑卒中患者发生新冠感染后，服用特效药Paxlovid需要注意哪些问题？

随着国内COVID管控的降级及国内大中城市疫情的持续发酵，越来越多的老百姓对于特效药Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦，nirmatrelvir/ritonavir）有所耳闻。近日，上海各区的社区医院也逐渐都配备了Paxlovid，因此可能发展成重症的高龄或合并基础疾病的患者，有机会获得Paxlovid。

由于奈玛特韦nirmatrelvir是一种3CL蛋白酶抑制剂，3CL蛋白酶是在冠状病毒复制过程中水解RNA编码的多聚前体蛋白产生功能蛋白的关键蛋白酶，是抑制SARS-CoV-2病毒复制的关键成分。但它是 CYP3A4同工酶(CYP3a4)的底物，并通过这个途径被迅速代谢，为了克服这一局限性，奈玛特韦与利托那韦结合使用，利托那韦ritonavir是一种著名的药代动力学增强剂，具有强有力的 CYP3A4抑制特性。两者联合使用，可以抑制CYP3A4介导的奈玛特韦代谢，以帮助其在较高浓度下在体内保持更长时间的活性。由于多种药物的代谢涉及CYP3A4途径，所以Paxlovid产生的药物相互作用较多，由于对于需要多药同服的老年患者或其他疾病患者，在服用Paxlovid时考虑药物相互作用是必需的。既然，我们脑卒中的病人也可以能会遇到自己服用Paxlovid的机会，那就让我们梳理一下Paxlovid与目前常用的脑血管病治疗药物的相互作用和可能的调整方案。本文主要参考率《JACC》及相关综述文章，所有罗列的药物相互作用和推荐，有三种情况：

• 第一，安全用药：Paxlovid与心脑血管用药可安全共用。在下文中，用绿色表示。
• 第二，调整剂量或暂停：辉瑞神药与某些心脑血管用药有潜在的相互作用。在运用Paxlovid的过程中，需要调整用药。在下文中，用黑色表示。
• 第三，禁忌：用这些心脑血管疾病药物时，不能用Paxlovid；或者，在应用Paxlovid时，不能用的心脑血管疾病药物。在下文中，用红色表示。

图1 Paxlovid发生药物相互作用的简要机制

• 阿司匹林：阿司匹林是脑梗死患者的一个重要用药，可同时服用Paxlovid，安全！
• 氯吡格雷：Paxlovid会降低氯吡格雷的浓度，导致血栓形成风险.

推荐，短期内做过颅内/颈内血管支架的患者，建议短期内氯吡格雷 75mg 每天一次，改为普拉格雷 10mg 每天两次。未行颅内支架或者中高危的颅内血管狭窄也可以短期换成西洛他唑 50mg 每天两次。

• 华法林：合并有房颤的脑梗患者的经典抗凝药。Paxlovid可增加也可以降低华法林的血药浓度，出血或者缺血的风险均有可能存在。

推荐：注意监测INR值并以此为根据调整华法林的剂量。

• 其他口服抗凝药物阿哌沙班、达比加群、艾多沙班 都可能收到Paxlovid的影响。

推荐：短期内替换为低分子肝素皮下注射治疗。

• 利伐沙班：合并有房颤的脑梗患者的最常用抗凝药之一。

推荐：短期内替换为低分子肝素皮下注射治疗。

• 替格瑞洛：脑卒中高危的长期用药方案。

推荐：短期内做过颅内/颈内血管支架的患者，建议短期内改为普拉格雷 10mg 每天两次。未行颅内支架或者中高危的颅内血管狭窄也可以短期改为普拉格雷 10mg 每天一次或西洛他唑 50mg 每天两次。

2. 降脂药

• 普伐他汀：稳定斑块的中强度他汀
• 氟伐他汀：低强度他汀
• 匹伐他汀：低强度他汀
• 依折麦布：非他汀降脂药物，通常作为辅助降脂药物
• 非诺贝特：常用的降甘油三酯为主的降脂药物
• PCSK9抑制剂：阿利单抗 和依洛昔单抗：新型皮下注射降脂药物
• 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀：脑梗死患者中最常用的强他汀药物。Paxlovid会增加它们的血药浓度，导致他汀相关的肌肉相关的不良反应增加。

推荐：稳定的卒中患者可短期停用这两种他汀。在Paxlovid服用结束后，再继续服用以上两种他汀。高危卒中人群，建议换用其他他汀或者PCSK9抑制剂

• 辛伐他汀和洛伐他汀

推荐：稳定的卒中患者可短期停用这两种他汀。在Paxlovid服用结束后，再继续服用以上两种他汀。高危卒中人群，建议换用其他他汀或者PCSK9抑制剂

• 美托洛尔
• 普莱洛尔
• 卡维地洛
• 艾司洛尔
• 心痛定及其他硝酸甘油药物
• 地尔硫卓

推荐：倍他洛克可短期代替 25mg 每天一次。

• 氢氯噻嗪
• 坎地沙坦
• 奥美沙坦
• 替米沙坦
• 螺内酯
• 夫塞米
• 托拉塞米
• 氨氯地平：最常见的钙离拮抗剂之一，

推荐：需要需要减量，建议检测血压，通常可减半。

• 非洛地平 ：最常见的钙离拮抗剂之一

推荐：需要监测血压

• 多沙唑嗪：不仅是高血压药物，也是男士前列腺相关药物。

推荐：需要监测血压

• 厄贝沙坦 ACEI降压药物，Paxlovid使厄贝沙坦的浓度降低，降压效果下降。

推荐：需要监测血压

• 氯沙坦、缬沙坦、沙库巴曲/缬沙坦：Paxlovid使上述三个心衰/降压药的浓度增加

推荐：需要监测血压或减少剂量

图2 Paxlovid与心血管药物相互作用的列表

参考文献

【1】Cardiovascular Drug Interactions With Nirmatrelvir/Ritonavir in Patients With COVID-19: JACC Review Topic of the Week, Journal of the American College of Cardiology (2022). DOI: 10.1016/j.jacc.2022.08.80

【2】Lemaitre F, Grégoire M, Monchaud C, et al. Management of drug-drug interactions with nirmatrelvir/ritonavir in patients treated for Covid-19: Guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (SFPT). Therapie. 2022;77(5):509-521. doi:10.1016/j.therap.2022.03.005