重症肌无力治疗翻开新篇章——靶向FcRn的清除抗体的精准疗法

MG患病率不断攀升，疾病症状使患者饱受困扰

重症肌无力（MG）是一种由自身抗体介导的获得性神经肌肉接头（NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病^[1]。在过去七十年中，MG的发病率在全球范围内都有所增加。从1915年到1934年，MG的患病率估计为5/百万，而到了1969年乙酰胆碱受体（AChR）抗体的发现后患病率上升到了60/百万。最新的全球流行病学研究数据表明，MG年发病率为（10-29）/百万，患病率为（100-350）/百万。基于住院患者数据，我国MG发病率约为0.68/十万，考虑到实际一些患者可能仅在门诊诊断和随访，实际发病率可能被低估。患病率的增加具体原因不明，可能与疾病知晓度增加、检测方法普及以及环境因素和卫生经济条件改变等有关。MG患者全身骨骼肌均可受累，如眼睑下垂、表情僵硬、饮水呛咳、四肢无力或吞咽呼吸困难等，症状表现为波动性无力和易疲劳性。这些症状导致了患者生活质量受到很大影响。2019年由中国罕见病联盟和爱力重症肌无力关爱中心发起的一项调研中显示，在我国未就业的MG患者中，超过90%的患者都是因MG而导致的；且在总体调研人群中，超过一半的MG患者的生活自理受到影响。由于症状会累及到呼吸肌，且部分患者短期内病情可出现迅速进展，15-20%的患者可能会发生肌无力危象，需要立即进行气道管理和辅助通气。以上情况极大增加了医疗负担。攀升的患病率，沉重的生活和医疗负担，都使得MG越来越受到关注，而MG在2018年也正式被我国纳入《第一批罕见病目录》中^[5]。

MG目前治疗手段存在局限，兼具有效性+安全性的疗法仍是当前所需

目前MG治疗药物分为对症治疗及免疫治疗两类。在对症治疗中，一般使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，如溴吡斯的明，来缓解患者症状。乙酰胆碱酯酶抑制剂能一定程度控制与缓解症状，但不能改变MG底层的免疫病理过程，所以疗效有限且不能防止病情进展，免疫抑制治疗是本病的“基石”。免疫抑制药物包括激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤、他克莫司、吗替麦考酚酯等。然而这些传统治疗药物没有精准的作用靶点，长期应用会引起难以耐受的副作用，并且部分患者无明显疗效而呈现“难治性”，无法满足现实的临床需求。

2022年美国的一项横断面研究显示，仍有约40%的患者通过目前的传统药物治疗无法有效控制症状，75%的患者报告未处于症状缓解状态。虽然随着管理理念的提升以及更多的治疗措施和药物引入，MG的死亡率在逐年降低^[7]，但达到疾病“缓解”的比例并没有明显增加。如一项长期观察MG患者结局的纵向研究发现，经过10年随访，基线时与10年后达到缓解的患者比例是相似的。此外，药物安全性也是需要关注的问题，有研究表明几乎所有服用激素和非激素免疫抑制剂的患者都对药物的短期或长期的副作用表示担忧。德国一项研究指出近一半MG患者会在当前治疗中发生不良反应，且由于药物不耐受等多种原因导致停药。

因此，MG患者的治疗仍有诸多未被满足的需求，探索和研发具有疗效高、安全性好的治疗手段仍有极大必要性^[11]，基于免疫病理机制驱动的针对核心致病靶点的精准治疗是目前的热点。

MG由抗体介导，需要精准靶向清除致病性抗体，FcRn拮抗剂应运而生

MG的主要发病机制日益明确。维持NMJ正常功能所必需蛋白的致病性抗体的存在是介导MG的关键因素^[12]。约80%的患者能够检测到AChR抗体，AChR抗体主要致病机制包括直接阻断胆碱能结合部位、引起AChR内吞和降解以及激活补体等三种方式造成AChR的功能降低、神经肌肉接头的结构完整性缺失，从而导致 MG 患者骨骼肌无力和易疲劳^[13]。除了AChR抗体外，MuSK和LRP4自身抗体也被证明具有致病性。

约90%的MG患者可以检测到抗体，这些自身抗体在MG中发挥直接致病作用，是导致神经肌肉接头传递障碍的“风暴眼”。在这种由抗体介导的自身免疫性疾病中，精准靶向清除致病性抗体，降低抗体的水平，应能迅速改善临床症状，较快缓解病情，具有类似治疗机制的血浆置换和人体免疫球蛋白已通过广泛临床实践证明了这一点。若能使抗体在人体内自行高效清除，就能更好体现这一治疗策略。

基于上述理念，靶向抑制负责人体IgG抗体再循环（也负责白蛋白再循环）的新生儿受体（FcRn）提供了一个很好的治疗思路。FcRn主要存在于网状内皮系统（其他组织和细胞中也能检测到）^[14]，主要调节IgG在细胞内和跨细胞的转运，就像一个“保护罩”，可以保护IgG免受细胞内溶酶体的降解，维持IgG较长的半衰期^[, 而FcRn拮抗剂通过特异性阻断FcRn与IgG结合，阻止IgG（其中包括致病性抗体）的再循环，从而加速其降解，同时不影响IgE、IgA和IgM等其他类型免疫球蛋白，实现所谓精准内源性清除。因此，开发FcRn拮抗剂有望治疗多种IgG介导的自身免疫病，并对体液免疫系统产生较小影响。FcRn拮抗剂的设计思路分为两种，第一种是利用FcRn与IgG Fc段结合的特性，设计出与FcRn共价结合的抗体衍生Fc片段，这样的片段经过工程学改造可增强其在酸性和生理pH下与FcRn的高亲和力，从而竞争IgG与FcRn的结合。另一种设计思路是直接制备靶向FcRn的单克隆抗体，阻断FcRn功能。

靶向出击， 艾加莫德创新机制焕新生

艾加莫德（efgartigimod）作为全球首创的FcRn拮抗剂，是一款人IgG1抗体衍生Fc片段，采用ABDEGTM技术对其与FcRn结合位点的5个碱基进行编辑，从而增强其对FcRn的亲和力，因此可竞争性阻断自身抗体与FcRn结合，促进自身抗体在溶酶体降解，从而减少IgG的再循环.2021，年艾加莫德用于治疗成人全身型重症肌无力（gMG）的全球Ⅲ期临床ADAPT研究在《柳叶刀·神经病学》发表。该研究纳入167例gMG患者，随机接受艾加莫德或安慰剂治疗。研究主要终点为第一个治疗周期后AChR-Ab阳性患者中MG日常活动量表（MG-ADL）评分下降≥2分且持续4周的比例。结果提示，艾加莫德组MG-ADL应答的患者比例显著高于安慰剂组（67.7% vs 29.7%），而在治疗的第一周和第二周就分别有53%和84%的患者实现了MG-ADL应答（图2），提示艾加莫德在AChR抗体阳性的患者中能够带来迅速且显著地临床改善。

此外，在第一个治疗周期中，有40%的患者在治疗后达到最小症状表现（图3）；且第一个治疗周期中药物输注4次后，有超过一半的患者可以维持症状改善至少8周；治疗26周后，患者的耐受性较好，两组间头痛的发生率相似，与安慰剂组相比不增加感染风险，且发生感染均为轻中度，无白蛋白下降^[18]（图4）。鉴于ADAPT研究所呈现的积极结果，艾加莫德已于2021年12月，2022年1月及7月先后在美国、日本和欧盟获批。

近期，一项正在进行的、为期3年的ADAPT扩展研究（ADAPT+）的中期结果在美国神经肌肉和电生理诊断医学协会年会（American Association of Neuromuscular ＆ Electrodiagnostic Medicine，AANEM）上公布。数据显示，共有106名AChR-Ab阳性和33名AChR-Ab阴性患者接受了至少一剂艾加莫德（包括66名ADAPT安慰剂患者）。在371天的中位研究持续时间中，患者IgG抗体水平持续下降，在第1个治疗周期中，观察到MG-ADL评分自基线平均改善5.1分，QMG评分自基线平均改善4.8分，且每个治疗周期的结果相似^[19]。

截止至2022年1月31日ADAPT+研究中期数据显示，长期使用艾加莫德 7-10个周期可使患者实现持续且可重复的MG-ADL和QMG改善。重复的10个治疗周期中，89%的患者实现了MG-ADL具有临床有意义的改善。ADAPT研究和ADAPT+研究结果还揭示，艾加莫德不仅对AChR-Ab阳性患者有获益，对于AChR-Ab阴性患者也有一定获益。鉴于艾加莫德的独特作用机制，其在MG中获得的疗效和安全性可以外推到其他致病性抗体介导的疾病，如原发免疫性血小板减少症^[21]、寻常型天疱疮和落叶性天疱疮中在II期研究中也表现出较好的疗效和安全性^[22]，目前正在进行全球III期临床研究。此外，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（NCT04281472 [II期]；NCT04280718 [II期]）、大疱性类天疱疮（NCT05267600[Ⅱ/Ⅲ期]）的全球多中心临床研究也正在进行中。另有4款尚未获批上市的FcRn拮抗剂（nipocalimab、batoclimab、rozanolixizumab、orilanolimab）均为靶向FcRn的单克隆抗体，在多项的MG临床研究中也展示出在降低IgG及安全性方面的良好获益。但也与艾加莫德在几个维度上有明显差异。首先结构上其他4种FcRn拮抗剂为完整抗体，与艾加莫德的工程化改造Fc片段不同（图5）。其次，由于尚未完成或发表Ⅲ期临床研究，所以ADAPT+是FcRn拮抗剂中唯一已公布长期用药数据的临床研究。

从目前已发表的研究结果来看，在药物安全性方面，IgG1来源的FcRn拮抗剂头痛发生率与安慰剂组相当，而IgG4来源的FcRn拮抗剂，如orilanolimab及rozanolixizumab，头痛发生率显著高于安慰剂组^[23]，[24]。另外，完整的抗体结构可能引起空间位阻效应而导致nipocalimab、rozanolixizumab和batoclimab在治疗过程中引起白蛋白下降，推测这些FcRn拮抗剂与FcRn结合影响了白蛋白的正常结合，使白蛋白也失去了“保护罩”，从而导致白蛋白降解增加^[25]。

小结

MG作为一种严重影响患者生命健康和生活质量的罕见疾病，虽然已有不少治疗选择，但仍存在未满足的治疗需求，主要是缺乏兼具良好疗效和安全性的药物。Efgartigmod作为一种直击MG致病核心环节的靶向生物制剂，已在临床研究中体现出其良好的疗效和安全性，并初步显示了其长期治疗也可使患者获益，且具有良好的安全性和耐受性。未来，将会有更多循证证据来支持这一疗法，为MG患者带来新的治疗选择。我们也真诚期待这一创新疗法能早日在我国上市，造福更多患者！

毋庸置疑，重症肌无力的治疗正进入真正的循证医学时代，近些年高级别的临床研究层出不穷，极大推动了疾病的治疗规范，丰富了疾病的治疗手段，科学指导了临床实践。目前撬动治疗格局变化的，主要是靶向补体C5和新生儿Fc受体（FcRn）的抑制剂，其中Eulizumab的REGAIN研究和efgartigimod的ADAPT研究尤为重要，两项研究的积极结果使得Eculizumab和efgartigimod先后通过美国食品药品监督管理局（FDA）获批上市。作为全球首创的FcRn拮抗剂，efgartigimod能快速有效“内源性”清除人体免疫球蛋白IgG，同时极大程度降低致病性IgG的水平，在治疗全身型重症肌无力患者时呈现出“起效迅速（给药1周后症状明显改善）”、“疗效明显（日常生活量表评分改善≥2分持续4周的比例高达67.7%）”和“安全性好”的特点和优势，为患者带来新的治疗选择。为期3年的ADAPT扩展研究（ADAPT+）近期公布了中期结果，表明长期使用efgartigimod 7-10个周期可使患者实现持续且可重复的临床改善，而不良反应并无明显增加。值得注意的是，efgartigimod凭借其独特的作用机制，治疗重症肌无力的疗效和安全性有望“复刻”到其他多种致病性抗体介导的自身免疫病，通过靶向底层共同的免疫病理机制，实现“异病同治”。