除外他汀、依折麦布和PCSK9i，降脂治疗还有哪些新方法？

他汀、依折麦布及PCSK9i类药物仍是目前预防和治疗冠脉疾病的标准治疗策略。然而，尽管大量使用了以上药物，冠脉疾病仍是全世界死亡的主要原因。日前一些管理机构如FDA批准了新的一批靶向脂质或炎症的治疗方法，这些新型治疗方法可能会改变冠脉疾病患者的生活方式。

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遗传学与他汀/依折麦布/PCSK9i的关联

对于有足够高的冠脉疾病风险的患者来说，使用他汀治疗降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是标准一级预防治疗方式。大型试验证明他汀可大幅度降低心血管事件风险与心血管死亡事件，特别是在二级预防的患者中。他汀类药物是临床常用的降脂药物之一,其作用靶点为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR），是合成胆固醇的关键酶，抑制该酶活性可降低血脂水平。需要注意的是，HMGCR的自发变异与LDL-C降低相关，也与冠心病风险降低相关。这种变异与2型糖尿病风险增加也有遗传关联性——支持了他汀可增加糖尿病风险的不明确的临床证据。因此，他汀是一个成功地证明了人类遗传学可以预测特定基因靶点药物临床疗效和安全性的案例。

同样地，依折麦布也是一个成功地根据遗传学预测药物疗效与安全性的药物。依折麦布抑制胃肠道中的Niemann-PickType C1-Like 1（NPC1L1）蛋白，这种蛋白是介导小肠吸收饮食胆固醇的关键蛋白质。然而因其使用了替代心血管事件的临床终点引发争议，认为其疗效不佳。多年后的IMPROVE-IT试验终于证明了依折麦布减少冠心病风险的能力。试验结果公布的前几天，一项人类遗传学研究证明NPC1L1失活变异与冠心病的保护作用相关。

与上述二者不同的是，PCSK9i的诞生要归功于人类基因学研究。在2003年，人们发现PCSK9i的激活突变是家族性高胆固醇血症的病因之一。PCSK9蛋白在肝脏产生，之后分泌到血液中拮抗LDL-C受体。后来发现失活变异的PCSK9能够降低血液中的LDL-C水平，对冠心病也有高度预防作用，可减少至少88%的风险。这种降低了风险的个体仅携带了一种PCSK9蛋白灭活突变（共两种），后来发现了健康的携带两种PCSK9蛋白灭活突变的个体——PCSK9功能全部丧失——无因PCSK9抑制引起的严重不良反应。之后不久便有多项PCSK9i研究项目启动。

其他降低LDL-C水平的药物

LDL-C相关的基因突变——LDLR（LDL受体），APOB（载脂蛋白B）及PCSK9突变不仅会导致家族性高脂血症，还会使患者在童年时期就患上冠心病。观察性研究预测：LDL-C的一个标准偏差增加（≈35mg/dl增加）与冠心病风险增加54%相关。由遗传评分变异引起的LDL-C的一个标准差增加与冠心病风险增加113%相关（p=2*10 ⁻¹⁰）。

洛美他派与米泊美生这两种降低LDL-C的药物可用于对标准治疗没有反应的纯合子家族性高胆固醇患者中。洛美他派是微粒体甘油三酯转运蛋白的抑制剂（由MTTP表达），参与新生脂蛋白在肝细胞中的组装，通过减少脂蛋白的分泌从而降低血液LDL-C水平。米泊美生是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，与载脂蛋白信使RNA结合，从而降低载脂蛋白B（LDL颗粒的核心蛋白）的表达。这两种药物都是通过干扰肝细胞脂蛋白分泌从而减少LDL-C，因为有肝纤维化的风险，使用的时候要谨慎。

另一种降LDL-C的药物Bempedoic acid最近获得监管机构批准，可用于已接受最大耐受剂量他汀治疗后仍需要额外降低LDL-C的家族性高胆固醇血症或已确诊冠心病患者。多项临床试验研究表明bempedoic acid具有良好的安全性和有效性。它通过抑制ATP柠檬酸裂解酶（由ACLY表达）发挥作用，与HMGCR一样是合成胆固醇的关键酶。

除LDL-C外的脂质调节

流行病学提示除LDL-C外，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、脂蛋白及甘油三酯与冠心病也有一定关联。观察性流行病学研究预测，HDL-C增加一个标准偏差（≈15mg/dl）与冠心病风险降低38%相关。然而，由遗传评分变异引起的HDL-C的标准偏差增加与冠心病风险的变化无显著关联。在随机对照试验中，研究最充分的升高HDL-C的药物在减少心血管事件方面基本上是无效的。

AIM-HIGH和HPS2-THRIVE试验结果显示，烟酸缓释剂或烟酸缓释+laropiprant（减少高剂量烟酸的不良反应）的联合用药均无益处。三种人体胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂torcetrapib、dalcetrapib和evacapib均能显著提高HDL-C水平，在一些患者中HDL-C水平提高了一倍以上，但对应试验均因无效而提前停止。Anacetrapib的保护作用被归因于LDL-C水平的改变，而不是HDL-C的变化。

Lp（a）是一种类似LDL的颗粒，与载脂蛋白（a）共价结合，由LPA表达。血液中Lp（a）的水平在个体中可能相差有1000倍。血液Lp（a）水平与冠心病风险直接相关，在Lp（a）水平的高极值处出现不成比例的风险，Lp（a）是一个独立于LDL-C的风险因素。这一发现推动了ASO药物与LPA信使RNA结合、降低载脂蛋白（a）的表达从而降低血液Lp（a）水平的药物研发。

甘油三酯与冠心病的关系似乎更为复杂，与甘油三酯相关的变异也与LDL-C水平等因素相关。此前有研究通过统计框架将甘油三酯水平与HDL-C水平严格区分开来避免干扰，试验结果表明由遗传评分差异引起的甘油三酯的一个标准偏差增加与冠心病风险增加54%相关。

纯度较高的鱼油产品如omega-3脂肪酸也用于降低甘油三酯水平，但大多数关于omega-3脂肪酸的随机试验如最近的ASCEND, VITAL和STRENGTH试验并没有发现其降低冠心病风险的作用。试验评估了二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的联合方案。相比之下，REDUCE-IT试验只给与高剂量EPA（一天2次）得到了非常积极的结果——冠心病患者的心血管事件减少25%，具体机制尚不明确。

目前，基因学能够确定：与甘油三酯水平相关的几种基因能够影响冠心病风险，包括脂蛋白脂肪酶（LPL）、APOA5、APOA4、APOC3、ANGPTL4、ANGPTL3。其中5个基因都来自同一途径，不是编码LPL就是编码LPL的直接调节因子（图1）。LPL的失活突变增加了血液甘油三酯水平和CAD风险，而激活LPL突变则有相反的效果。值得注意的是，烟酸和贝特酸都不是专门针对LPL通路的，这可能是这些降甘油三酯药物在临床试验中缺乏临床疗效的原因。

文献索引：Musunuru K. Treating Coronary Artery Disease: Beyond Statins,Ezetimibe, and PCSK9 Inhibition. ARjats.cls. 2020 Aug 31; 9: 12.