PARP抑制剂——卵巢癌全程管理的重要一环

李大姐又来门诊复查了。她是我们科2年前收治的一位晚期卵巢浆液性癌患者，我还记得当时手术中左卵巢肿物有30厘米大小，肿瘤侵犯了盆腔脏器和大网膜，艰难的肿瘤细胞减灭术耗时6个多小时，术后患者接受了为期半年的漫长化疗。好消息是基因检测显示存在BRCA1基因突变，化疗结束后至今，她一直口服PARP抑制剂（奥拉帕利）维持治疗，现在术后2年了都没有肿瘤复发迹象。大家可能不知道，卵巢癌一直是病死率最高的妇科恶性肿瘤，晚期患者中70%会在治疗2-3年内复发，5年生存率一直徘徊在40%以下。这位患者能有这么好的治疗效果，与近年来问世的PARP抑制剂有很大关系。今天我们就来简要介绍卵巢癌治疗的重大变革——PARP抑制剂。

左图为术前卵巢巨大肿物的CT影像图；右侧为术后2年的全腹CT影像图

什么是PARP抑制剂？

卵巢癌患者之中约70%就诊时已是临床晚期，这个疾病的传统治疗方法是肿瘤细胞减灭术，术后辅以铂类为基础的联合化疗。手术如果能达到没有肉眼可见的残留病灶，患者的预后会比较好。但尽管如此，仍然复发率很高，我们看到很多患者在手术-化疗-复发-再手术-再化疗的过程中与病魔痛苦的战斗。

PARP抑制剂是近年来获批的一类肿瘤靶向治疗药。在肿瘤细胞存在DNA双链同源重组修复缺陷（HRD）时，PARP抑制剂能同时抑制DNA单链修复，通过“合成致死”效应杀伤肿瘤细胞，在卵巢癌中治疗效果尤为突出。有人说，它的出现是卵巢癌治疗史上的一次革命。最初，这个药是基于BRCA1/2基因突变的患者研发的，但不断增加的临床数据使该药的适应人群进一步扩大。从2018年到2021年，奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利陆续在我国上市，改变了中国卵巢癌患者的治疗模式。

BRCA检测的意义

BRCA基因又叫乳腺癌易感基因，它是评估卵巢癌发病风险和治疗方案选择的重要生物标志物。目前的《卵巢癌治疗指南》明确建议患者进行BRCA1/2基因检测，其意义在于：（1）具有判断预后的作用。卵巢癌患者如果具有BRCA1/2基因突变，则能从PARP抑制剂的治疗中获益更多，治疗效果更好。（2）如果发现胚系致病性基因突变，能对患者和家属的相关疾病的患病风险进行预测，必要时进行医疗干预。影星安吉丽娜朱莉预防性切除乳腺，就是根据基因检测结果预测患病风险较大而做出的决策。现在我国各大医院基本都能进行BRCA1/2基因检测，费用已大幅下降，所以不管初治还是复发卵巢癌患者，如果先前未做基因检测，在开始治疗前建议行基因检测。

哪些人适合PARP抑制剂？

有一个著名的研究，针对BRCA1/2基因突变的晚期卵巢癌患者，在初始治疗（手术+化疗）有效后把患者分为应用PARP抑制剂（奥拉帕利）组和安慰剂组。经过41个月的随访，与安慰剂组相比，奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%，应用奥拉帕利可以把肿瘤复发的中位时间推迟到3年以上。更新的5年数据显示，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位无进展生存时间分别为56个月和13.8个月。还有研究针对没有BRCA基因突变的卵巢癌患者，显示 PARP抑制剂（尼拉帕利）也可以延长这些患者的无进展生存时间，但获益程度小于BRCA突变和HRD阳性患者。基于研究证据，目前指南推荐相应的PARP抑制剂用于卵巢癌患者治疗缓解后的一线维持治疗。近年来，还有很多研究关注PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗和复发性卵巢癌的后线治疗。甚至有人提出，未来PARP抑制剂可否取代化疗的问题，如此，卵巢癌患者将免去化疗带来的严重副反应，生活质量得到改善。

PARP抑制剂的安全性如何？

作为一种靶向抗肿瘤药物，PARP抑制剂的毒性反应较传统的放化疗更低。但其在使用过程中仍伴随着不同程度的毒性反应，常见的主要副反应包括疲惫、血液系统毒性（贫血、血小板减低、粒细胞减少）、恶心、呕吐、肾脏毒性和较为少见的神经系统毒性等。大部分的不良反应出现在服药前3个月，随着用药时间延长，不良反应的程度会逐渐减低。临床上我们应提前告知，使患者对不良反应有适当预知，还要合理的监测和处理，提高患者的用药依从性，尽量避免因为药物副反应而中断用药，这样才能提高患者的生存质量和药物疗效。

总结一下，PARP抑制剂的问世改变了卵巢癌的治疗模式，是卵巢癌全程管理中的重要组成部分，具有里程碑式的意义。它在卵巢癌患者中具有良好的疗效和安全性。越来越多的中国研究数据表明，无论是初治晚期卵巢癌的维持治疗，还是铂敏感复发患者的维持治疗或后线治疗，PARP抑制剂都有着广泛的应用前景。