基因检测多系统萎缩疾病（MSA）的必要性

多系统萎缩（Multiple System Atrophy，MSA）是一种罕见的神经系统退行性疾病，其特征是神经细胞死亡和胶质细胞内包涵体的形成。研究表明脑部神经和胶质细胞中异常沉积的蛋白质为α-突触核蛋白，蛋白质的异常沉积会导致神经细胞的功能受损和死亡，进而导致多个神经系统受到影响。

《多系统萎缩诊断标准中国专家共识（2022）》指出我国尚无明确的MSA流行病学资料。欧美国家的数据显示，MSA的平均患病率为1.9-4.4/10万人，平均发病率为0.6/10万人，50岁以上人群的平均发病率为3.0/10万人。MSA没有明确的危险因素，通常被认为是一种散发疾病，但也有研究发现MSA患者中存在SHC2拷贝数缺失、COQ2、SNCA、GBA基因变异，提示遗传因素可能参与MSA的发病。

MSA影响中枢神经系统的多个部分，包括大脑黑质纹状体、橄榄脑桥小脑，以及脑干多核团神经元丢失、脊髓中央外侧柱、骶髓副交感节前神经元和Onuf核损伤等。累脑区的侧重不同，临床也多种多样，主要分为两种类型：MSA-P（主要为帕金森综合症特点）和MSA-C（主要为小脑性共济失调特点）。MSA-P主要表现为运动障碍，包括肌肉僵硬、震颤、不稳定的步态和运动缓慢。MSA-C主要表现为小脑功能受损，包括共济失调、姿势不稳和手部运动困难。除了这些主要症状，MSA还可能引起许多其他神经系统问题，如自主神经功能障碍、尿失禁、性功能障碍和语言和咀嚼困难等（图1）。

图1 MSA受累脑区及对应的临床表现

图释：A. MSA主要累及脑脊髓系统，颜色越深表明受累越重。B. 解剖受累的区域及其相对应的核心及其它临床表现。

临床上诊断MSA，常需要如下检查进行辅助或排除诊断。具体包括：

1.神经影像学检查：

（1）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

（2）放射示踪成像

（3）经颅超声成像

2.自主神经功能检查：

（1）泌尿系统功能评价

（2）心血管自主神经功能评价

（3）vPSG监测

（4）喉镜检查

（5）¹²³碘-间碘苄胍-心肌显像（¹²³I-MIBG-scintigraphy）

（6）盆底神经生理学

（7）发汗试验

3.左旋多巴疗效评定

4.生化检查

5.基因检测：可以从遗传角度来区分遗传性共济失调，其它不典型的帕金森综合征来区分MSA，可筛查的基因包括FXN、、SYNE 1、Aprataxin基因（APTX）、Senataxin基因（SETX）、ATXN1、ATXN2、ATXN3、ATXN7、钙离子电压门控通道亚单位α1A基因（calcium voltage-gated channel subunit alpha1 A，CACNA1A）、TATA结合蛋白基因（TBP）、脆性X信使核糖核蛋白1基因（fragile X messenger）等。筛查的方法可采用全外显子测序与多核苷酸重复序列的检测。

检测案例展示

受检者 性别：男 年龄：57岁

病史摘要：神经系统异常，临床高度怀疑多系统萎缩

检测项目：全外显子组基因检测

检测结果显示: SCN11A和ATXN2基因存在变异。

1. SCN11A基因 c.1695C＞Ac.1695C＞A（p.Cys565Ter）发生杂合变异，该变异初步判定为疑似致病性变异（Likely pathogenic），该基因主要关联疾病有：常染色体显性遗传性感觉和自主神经病 7 型（HSAN7, OMIM：615548）。HSAN7是遗传性感觉和自主神经病的一种类型。临床表现为背侧根和自主神经节细胞发生病变，以及感觉和/或自主性异常。HSAN7 临床表现为先天性对疼痛不敏感从而导致自残行为、伤口愈合缓慢和多发性无痛骨折、轻度的肌无力、运动发育迟缓、运动和感觉神经传导速度稍微降低、多汗以及胃肠功能紊乱。临床表型为多汗症；瘙痒；运动发育迟缓；肌无力；腹泻；便秘；疼痛不敏感；自主神经系统生理功能异常；自伤行为。

2. ATXN2 c.3133A＞G(p.Met1045Val) 发生杂合变异，该变异初步判定为临床意义未明（Uncertain）：ATXN2基因主要关联疾病为常染色体显性遗传性脊髓小脑性共济失调（SCA2，OMIM：183090）。SCA2型是由ATXN2基因编码三联体CAG异常重复而导致的。在正常的个体中有 13-31 个 CAG 重复，受影响的个体有 32-79 个重复，临床上也会见到含有约 500 CAG的个体。其临床表现为小脑性共济失调，有些SCA2患者还表现为单纯的家族性帕金森综合征，不表现小脑体征。除了主要症状之外，还可以出现其他临床症状，如吞咽困难、肌肉痉挛、运动迟缓、尿失禁和痴呆等；体检时发现患者辨距不良、视网膜色素变性、水平平滑追随眼动受损、凝视诱发眼震、Dysmetric 扫视、眼肌麻痹、构音障碍、轮替运动障碍、肌束震颤、振动觉障碍、延髓和锥体外束体征、反射减弱、肌张力减退、肌阵挛、姿势不稳、姿势性震颤、远端肌肉萎缩等；头核磁提示：第四脑室扩张；橄榄桥脑小脑萎缩。

通过以上案例说明基因检测可辅助MSA的诊断，由于临床表型的高度相似性，基因检测可为疾病的确诊提供了更加详细的指导说明。加速了疾病的快速鉴别诊断进程，从而使得治疗更有了针对性。随着基因治疗和细胞治疗的发展，通过基因检测对MSA进行精准性分类，才能达到精准治疗MSA的目的。

参考文献：中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组, 等.多系统萎缩诊断标准中国专家共识 （2022）[J].中华神经科杂志.2023,56(1):15-29.

撰写：武鑫

审校：黄越