dMMR结直肠癌免疫治疗进展

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dMMR

结直肠癌

我国是结直肠癌高发国家，根据Global Cancer 2020年数据，全球结直肠癌新发病例约为193万，死亡病例约为93万，而我国结直肠癌发病率位居第2位，新发病例约55万人，死亡率位居第4位1。自从2020年KEYNOTE-177将免疫治疗带入dMMR晚期结直肠癌一线治疗开始，免疫治疗已成为结直肠癌诊疗中非常重要的方案，提高了患者生存获益。接下来我们就盘点一下dMMR结直肠癌的一些治疗进展。

错配修复系统及其机制

MMR（Mismatch Repair）系统是机体内DNA修复机制的一种重要形式，主要作用为防止基因突变、维持基因组稳定性和DNA复制高保真。当MMR基因出现缺陷时，引起细胞DNA错配修复功能丧失，导致自发突变频率增加，癌基因、抑癌基因及肿瘤相关基因突变积累。MMR系统既非癌基因，也非抑癌基因，是另一类肿瘤相关基因2。

MMR基因功能主要靠蛋白质来完成，每个蛋白质有同源类似物，人类的主要为MutS和MutL。MutS主要由MSH2+其他一个同源类似物（MSH6或MSH3）组成，MutL由MLH1+其他一个同源类似物（PMS2、MLH3或PMS1）组成。基因所编码的错配修复蛋白可相互作用形成一种多聚复合物，MutS异二聚体主要识别并结合到DNA链的错配区，MutL异二聚体主要在ATP作用下修复DNA错配3（图1）。

图1. MMR基因修复机制（图片来源于参考文献3）

当MMR基因出现缺陷，则引起MMR功能缺陷，导致MMR蛋白表达缺失，称为dMMR(Deficient mismatch repair)。另一方面，当MMR修复功能缺失，导致DNA短重复序列的插入或缺失，称为微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)。dMMR与MSI均可反应MMR基因状态，两者分别使用IHC及PCR技术进行检测。

MMR与结直肠癌

MMR对于结直肠癌的临床价值主要表现在3个方面：1. Lynch综合征的筛查与诊断。2. 免疫治疗生物标志物。3. 指导治疗方案的选择：dMMR/MSI-H Ⅱ期结直肠癌患者对5 Fu产生耐药，dMMR/MSI-H Ⅱ期结直肠癌术后可不用化疗。不同分期的结直肠癌dMMR亚型占比不同，在Ⅱ期结直肠癌患者中检测到约5%~20%，Ⅲ期为11%，Ⅳ期仅为5%4、5。

dMMR晚期结直肠癌免疫

治疗进展

一线治疗

Keynote177开启了dMMR结直肠癌一线免疫治疗的新篇章，该研究是多中心、国际性、开放标签的Ⅲ期研究，在23个国家的193个研究中心进行；入组标准为：MSI-H/dMMR Ⅳ期结直肠癌；允许患者接受过针对结直肠癌的辅助化疗，但前提是完成时间距离随机分组至少6个月等。研究共计852例患者接受了筛选，307人被随机分配接受帕博利珠单抗治疗（153例患者）或标准化疗（154例患者）；研究主要终点为PFS和OS，次要终点为ORR。实验结果表明：帕博利珠单抗组中位PFS为16.5个月（95%CI,5.4to32.4）vs化疗组8.2个月(95%CI,6.1to 10.2)，ORR率分别为43.8%和33.1%。帕博利珠单抗较化疗组PFS2（PFS2为下一次治疗中，从随机化到疾病进展的时间）显著延长， 中位54.0个月 (95%CI 44·4–NR)vs中位24.9个月 (95%CI 16.6–32.6); HR0·61 (95%CI 0·44–0·83); p=0·0008 6。基于该研究，2021年6月15日，国家药监局（NMPA）批准帕博利珠单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性MSI-H或dMMR结直肠癌患者的一线治疗，标志着国内肠癌治疗领域正式开启了免疫治疗时代。

Checkmate-142 7纳入了组织学确诊转移性结直肠癌、检测确认患者为dMMR/MSI-H型及转移性疾病，其中一线治疗组的方案为纳武利尤单抗+伊匹木单抗，结果显示与对照组相比，双免组的ORR为69% (INV评估) vs 62%(BICR评估)。

HCRN GI14-186 8是一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期研究，包括一个安全试验队列，没有随机或盲法，探寻帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌有效性和安全性(无论MMR状态)，结果显示中位PFS为8.8个月。

二线及以后

KYNOTE-016 9是在实体瘤中探寻帕博利珠单抗单药疗效的实验，入组标准为：经治的转移性实体瘤；ECOG：0或1；所有患者需接受过至少1线及以上的治疗；其他癌肿至少接受过1种肿瘤治疗（为dMMR）。实验共分为3组，即：Cohort A: dMMR结直肠腺癌；Cohort B: pMMR 结直肠腺癌；Cohort C: dMMR其他癌肿。主要终点为：免疫相关的ORR及20周免疫相关的PFS率。结果如下：

该实验以其优秀的结果，于2015年荣登新英格兰杂志，并开启了dMMR肿瘤（包括dMMR结直肠癌）的免疫治疗之路。

KEYNOTE-164 10扩大了样本量，共纳入了124名结直肠癌患者，评估帕博利珠单抗在既往接受过治疗、不可切除、局部晚期或转移的MSI-H/dMMR结直肠癌的有效性和安全性。结果显示，≥1线及≥2线的客观缓解率均为33%，中位无进展生存期分别为：4.1个月和2.3个月。中位总生存期分别为未达到和31.4个月。KEYNOTE-164验证了帕博利珠单抗在后线dMMR结直肠癌中的疗效。

CHECKMATE-142 11后线治疗组，后线治疗组主要为纳武利尤单抗及双免联合治疗组，结果显示，纳武利尤单抗组ORR为31.1%，68.9%患者疾病控制超过12周，中位缓解持续时间未达到，34.8%持续反应时间≥12个月。双免联合的ORR为55%。115个患者人群中，78%TMB比基线降低。中位反应时间为2.8个月（1-14个月），94%的患者反应持续时间达到了cutoff，83%的患者对药物的反应持续时间≥6个月。基于该项研究，FDA批准纳武利尤单抗，用于标准化疗后进展的dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者。

dMMR结直肠癌免疫新辅助

治疗进展

结直肠癌新辅助免疫治疗机制

新辅助免疫治疗的目的是增强机体对于肿瘤抗原的整体免疫力，其基础是诱导肿瘤早期T细胞的增殖，并通过靶向原发肿瘤中内源性肿瘤抗原水平的升高来减少T细胞功能的损伤。因此，新辅助免疫治疗能够杀死肿瘤细胞，消除微转移，促进术前降期，提高R0切除率和病理缓解率，降低术后复发率12。

临床研究进展

NICHE13是一项探索性研究，旨在评估调查了非转移结肠癌术前短期应用伊匹木单抗/纳武利尤单抗（联合或不联合塞来昔布）的安全性、可行性、效果以及免疫学相关性。该研究主要纳入Ⅰ-Ⅲ期的结肠腺癌（无论MMR状态），用药方案为伊匹木单抗+纳武利尤单抗，（Group 1）和伊匹木单抗+纳武利尤单抗+塞来昔布（Group 2）。结果显示：所有(20/20）dMMR患者的肿瘤都有病理学反应。19(5%)名患者达到了病理学显著缓解（残留存活肿瘤≤10%），这些患者中12（60%）名患者达到了病理学完全缓解。NICHE研究揭示了免疫治疗在dMMR结直肠癌新辅助治疗中的疗效。基于此，设计了NICHE 2研究。

NICHE 2是研究者发起的非随机、多中心研究，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为新辅助治疗在dMMR局晚期结肠癌患者中的疗效和安全性。2022年ESMO公布了最新的数据，显示：主要病理缓解（定义为术后标本中残留存活肿瘤≤10%，包括原发肿瘤中pCR，但淋巴结中有残留存活肿瘤的肿瘤）率为95%，pCR（原发肿瘤和淋巴结的残留存活肿瘤均为0%）率为67%。在中位随访13.1个月后，没有患者出现疾病复发。通过NICH 1和NICH 2研究，我们看到了免疫治疗在新辅助治疗中的确定疗效，这标志着新辅助免疫治疗有可能成为dMMR结直肠癌的标准治疗方法。

NRG-GI002 14是一项前瞻性的、开放标签的、Ⅱ期随机临床试验，旨在评估全程新辅助治疗用于局部晚期直肠癌的疗效和安全性。研究主要纳入了Ⅱ/Ⅲ期局部晚期直肠癌（LARC），分为对照组和帕博利珠单抗组。结果显示：两组的pCR分别为29.4%和31.9%（P=0.75），临床完全缓解（cCR）分别为13.6%和13.9%（P=0.95）。帕博利珠单抗+放化疗新辅助治疗安全性良好，无预期之外毒性发生，但未能改善患者NAR评分。次要终点（包括PFS和OS）尚未达到。

SUMMARY

总结与展望

免疫检查点抑制剂在肿瘤中的应用非常广泛，自KEYNOTE-177将帕博利珠单抗推至dMMR晚期结直肠癌一线治疗后，免疫检查点抑制剂也开始了在晚期结直肠癌中的辉煌旅程，为更多的患者带来生存获益，同时，研究者们也在不断的向治疗前线探索，以期能在辅助、新辅助治疗中介入免疫检查点抑制剂，从根本上提升患者的生存期。

目前免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的成功应用，大部分为dMMR肿瘤，而pMMR肿瘤获益有限，故在临床中，如何精准的区分这两个人群显得至关重要，目前的主要使用的检测方法为IHC或PCR。两者不能相互替代，各有千秋，这对于病理科检测的精准性提出了更高的要求。精准治疗，诊断先行。总之，dMMR结直肠癌的诊疗道路依旧任重道远。

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