结肠癌MSI-H/dMMR肿瘤术后是否需要化疗？-2022 V3版NCCN指南解读

王玉猛 NCCN指南解读

摘要：结肠癌MSI-H/dMMR肿瘤术后是否需要化疗？-2022 V3版NCCN指南解读-（2023-3-7）

★ 一、总结:

（注：本文涉及的内容均为结肠癌的术后辅助治疗环节,，若非特别表明均为N0M0情况下）

T3，T4 伴有MSI-H/dMMR，

治疗上直接降级为 T1，T2 水平

结肠癌T分期有T1，T2，T3，T4，临床分期T1-2 N0 M0为I 期；T3-4 N0 M0 为II 期；任何T，只要N+ 为III 期；M1为IV期。（见下图）

在术后辅助治疗环节，MSI-H/dMMR只对T3，T4肿瘤有意义，即只对II期患者有意义。T3，T4肿瘤要区分MSI-H/dMMR和MSS/pMMR， T3，T4肿瘤伴有MSI-H/dMMR，复发转移几率低，治疗等同于T1，T2肿瘤，不需要化疗，密切监测即可。

【dMMR（Deficient DNA Mismatch Repair）；d（缺陷）M（错）M（配）R（修复） ；（dMMR 错配修复缺陷）】

★ 二、NCCN指南算法

术后辅助治疗

导读

导读

★ 三、结肠癌术后辅助治疗通俗解读：

T1，T2，T3，T4 是四个敌人，对应武力值 1, 2，3, 4 级；

T3、T4 武力强，武力值是3、4级；

有缺陷（dMMR）等于有破绽，武力值降到 1,2 级；

武力值减弱 敌人可忽略，术后化疗不需要，

密切监测，随访观察。

反转

T3、T4 虽然有缺陷（dMMR），

但是如果怀里揣着两炸弹（淋巴结阳性，N+），

缺陷弥补，武力值恢复，爆表成劲敌，

若想打败他，化疗 3到6个月。

结肠癌术后辅助治疗通俗解读（注释）

T1，T2，T3，T4 是四个敌人， 把T1，T2，T3，T4想象成4个敌人，是患者健康的敌人。

对应武力值 1, 2，3, 4 级； T1，T2，T3，T4分期不同，预后各不相同，T1，T2 复发转移可能性低，术后不需要化疗。

T3、T4 武力强， T3，T4 复发转移可能性大，

武力值是3、4级； 对患者的威胁大。

有缺陷（dMMR）等于有破绽，

如果T3，T4伴有MSI-H/dMMR，肿瘤发生转移的可能性降低，对患者健康的威胁减小。

武力值降到 1,2 级； T3，T4伴有MSI-H/dMMR，肿瘤发生转移的可能性降低，

武力值减弱 敌人可忽略， 指南对T3，T4伴有MSI-H/dMMR肿瘤的辅助治疗，推荐参照T1，T2肿瘤对待。

术后化疗不需要， 术后不需要化疗。

密切监测，随访观察。

密切监测即可。

总结: MSI-H/dMMR只对T3，T4肿瘤有意义，即只对II期患者有意义。

反转

T3、T4 虽然有缺陷（dMMR）， T3，T4伴有MSI-H/dMMR的肿瘤，虽然复发转移几率低，

但是如果怀里揣着两炸弹（淋巴结阳性，N+）， 但是一旦出现淋巴结转移（N+），MSI-H/dMMR的“良好本质” 就被忽略不计，肿瘤马上变成了“恶魔” ，恶性程度等同于MSS/pMMR肿瘤，

缺陷弥补，武力值恢复，爆表成劲敌， 复发转移的几率变高，

若想打败他，化疗 3到6个月。 术后需要常规化疗，事实上指南对所有T3，T4伴N+的患者一视同仁，一样对待，不再区分MSI-H/dMMR和MSS/pMMR，术后都推荐化疗。

附：NCCN指南Discussion相关内容翻译

微卫星不稳定性

【翻译解读】

几个概念【摘自2020CSCO指南】

MMR---错配修复蛋白；

dMMR---错配修复功能缺陷；

pMMR---错配修复功能完整；

MSI---微卫星不稳定；

MSS---微卫星稳定；

MSI-L---微卫星低度不稳定；

MSI-H---微卫星高度不稳定；

错配修复（MMR）蛋白的检测：免疫组织化学方法检测4个常见MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的表达，阳性表达定位于细胞核。任何1个蛋白表达缺失为dMMR（错配修复功能缺陷），所有4个蛋白表达均阳性为pMMR（错配修复功能完整）。

微卫星不稳定（MSI）：建议采用美国国家癌症研究院（NCI）推荐的5个微卫星（MS）检测位点（BAT25、BAT26、D5S346、D2S123和D17S250）。判断标准为三级：所有5个位点均稳定为MSS（微卫星稳定），1个位点不稳定为MSI-L（微卫星低度不稳定），2个及2个以上位点不稳定为

MSI-H（微卫星高度不稳定）。MSI多由MMR基因突变及功能缺失导致，也可以通过检测MMR蛋白缺失来反映MSI状态。一般而言，dMMR相当于MSI-H，pMMR相当于MSI-L或MSS。

NCCN指南要点：

●II期结直肠癌患者在术后决定是否辅助化疗时，必须考虑MSI状态。

●MSI-H肿瘤发生转移的可能性降低，在分期越晚的患者中发现MSI-H的比例越低。

●在 II 期患者中， MSI-H 状态可作为预后标志物，这样的患者预后好。

● II期dMMR 结直肠癌患者 5-FU 辅助化疗非但无益，反而有害。然而也有不同的结论，有研究表明dMMR 不能预测辅助化疗有益还是有害。

● 5-FU 辅助化疗对 III 期dMMR 结直肠癌患者无害。

●对于MSI-H 的 II 期结直肠癌患者组织学低分化不被认为是高风险特征。

●NCCN指南专家组的最终意见，II 期 MSI-H 肿瘤患者可能预后良好，不能从 5-FU 辅助治疗中获益，低危 II 期 MSI-H 肿瘤患者不应进行辅助治疗。

NCCN指南原文翻译（节选）

【1】在决定是否对II 期结直肠癌患者进行辅助化疗时，MSI 是要考虑的重要因素。MMR 基因的突变或修饰（例如，甲基化）可导致 MMR 蛋白缺失和微卫星不稳定。MSI 的肿瘤被归类为 MSI-H 或 MSI-Low (MSI-L)，这取决于所测试标志物的不稳定性程度，而没有这种特征的肿瘤被归类为 MSS。具有 MMR缺陷 (dMMR) 的患者在生物学上与 MSI-H 的患者相同。

【2】MMR 基因 MLH1、MSH2、MSH6 和/或 PMS2 或 EpCAM 中的种系突变见于林奇综合征患者，占结肠癌病例的 2% 至 4%。据报道，大约 19% 的结直肠肿瘤发生了体细胞 MMR 缺陷，据报道 MLH1 基因启动子的体细胞高甲基化（与 MLH1 基因失活有关），发生于多达 52% 的结肠肿瘤。

【3】来自 PETACC-3 试验的数据显示，以 MSI-H 为特征的肿瘤标本在 II 期疾病中比在 III 期疾病中更常见（分别为 22% 和 12%；P ＜ .0001）。在另一项大型研究中，以 MSI-H 为特征的 IV 期肿瘤的百分比仅为 3.5%。

【解读】：

结直肠癌期别 MSI-H发生率

II期 22%

III期 12%

IV期 3.5%

这些结果表明MSI-H（即dMMR）肿瘤发生转移的可能性降低。事实上，大量证据表明，在 II 期患者中，MMR 蛋白表达缺失或 MSI-H 状态可作为预后标志物预示着更好的结果。相反，错配修复缺陷 （dMMR）的“利好”似乎在 III 期结肠癌中很有限，并且可能因原发肿瘤位置而异。

【4】这些研究还表明，MMR 蛋白表达缺失或 MSI-H 的II期患者单独使用氟尿嘧啶类辅助治疗获益减少甚至可能产生不利影响。一项涉及根据 MSI 状态评估的 II 期和 III 期疾病患者的长期随访的回顾性研究表明， MSI-L 或 MSS 的患者通过 5-FU 辅助治疗改善了结果。然而，MSI-H 的肿瘤患者并未显示在手术后 5-FU 辅助化疗有统计学上的显著获益，相反，比单独接受手术的患者 5 年生存率更低。同样，另一项来自 Sargent 等人的辅助试验汇总数据的回顾性研究结果表明，在特征为 dMMR 的肿瘤中， 5-FU 辅助化疗似乎对 II 期患者有害，但对 III 期患者无害。

【5】然而，与 Sargent 等人的发现相反，最近对 QUASAR 研究中 1913 名 II 期 CRC 患者（其中一半接受了辅助化疗）的研究表明，尽管 dMMR 具有预后作用（dMMR 肿瘤的复发率为 11 % vs. pMMR 肿瘤的 26%），但是它不能预测化疗有益还是有害。最近在 CALGB 9581 和 89803 试验中对患者进行的一项研究得出了类似的结论。MMR 状态可预测 II 期结肠癌患者的预后，但不能预测辅助治疗（伊立替康+推注 5-FU/LV [IFL 方案]）的益处或害处。

【6】专家组建议对所有有结肠癌或直肠癌个人史的患者进行MMR 或 MSI 检测，以识别林奇综合征患者，以告知转移性疾病患者使用免疫疗法，并为 II 期疾病患者的决策提供信息。II 期 MSI-H 肿瘤患者可能预后良好，不能从 5-FU 辅助治疗中获益，低危 II 期 MSI-H 肿瘤患者不应进行辅助治疗。应该注意的是，对于MSI-H 的 II 期疾病患者组织学低分化不被认为是高风险特征。