遗传报告解读之三：PAH基因c.158G＞A突变 吴庆华

苯丙酮尿症（ Phenylketonuria, PKU）是一种常染色体隐性遗传病，最常见病因为苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因发生了突变导致苯丙氨酸羟化酶活性降低或丧失，影响了苯丙氨酸（Phe）在体内的正常代谢，使Phe不能转化为酪氨酸及其代谢产物，从而导致血Phe含量增加而影响中枢神经系统发育。鉴于该疾病发生率高，是新生儿最常见的遗传代谢病，故我国近些年已较为广泛地对新生儿开展了血尿筛和基因检测，对育龄夫妇开展了该基因突变筛查，其中PAH基因c.158G＞A(p.Arg53His)突变常见检出，数据库中提示该突变在东亚人群中携带率最高，等位基因频率为1.37%，而不少家庭会对该突变携带对后代的健康影响产生困惑和担心。

国内外多个研究普遍认为PAH基因c.158G＞A位点致病性意义不明确，倾向良性。体外功能研究发现，p.Arg53His突变可以使PAH活性降低至野生型水平的79% ；蛋白功能预测提示该突变可能不影响苯丙氨酸羟化酶的活性;对不同物种的氨基酸残基保守性分析显示，p.Arg53His突变导致其编码的PAH第53位精氨酸替换成组氨酸，突变的氨基酸在多个不同物种间并非高度保守。

文献提示PAH基因p.Arg53His突变与不同突变相关的复合杂合突变携带者临床表型可有差异。健康人群中可见具有该位点纯合突变。新生儿携带包括PAH基因c.158G＞A突变合并其他突变时，血尿筛常提示异常，但往往Phe血值即使无饮食干预也并不显著增高。包括PAH基因c.158G＞A的复合杂合突变携带与轻度高苯丙氨酸血症有关联，但携带者常能够耐受正常膳食摄入的Phe。对于新生儿携带者，根据Phe水平，再决定是否给于干预，轻度高苯丙氨酸血症者，可以不予以治疗，但仍需随访并检测血Phe变化情况，以避免疾病变化导致的发育损害。