走马观花：原发性醛固酮增症

原发性醛固酮增症Primary Aldosteronism

概况和流行病学

康恩医生Dr. Jerome Conn (1907-1994)

1955年，美国密歇根大学的康恩医生Dr. Jerome Conn首次描述原发性醛固酮增多症，病人是34岁女性，有高血压和低血钾症状。其尿检示盐皮质激素水平显著升高。单侧肾上腺4cm肿瘤切除后，病人病情明显改善。之后，数种原发性醛固酮增多症的亚型得以确认，其评估与治疗均有区别。

原发性醛固酮增多症是最常见的继发性高血压。在基层高血压病人中，患病率从3%-13%不等。在区域医疗中心，占高血压病人比例可高达30%以上。泌尿外科医生应熟悉这种疾病的诊治策略。

病生理

肾素血管紧张素醛固酮系统RAAS是调节血压和细胞外液体容量的关键因素。肾脏近球细胞释放肾素是RAAS 级联的限速节点。正常生理情况下，肾素的分泌受肾脏低灌注压刺激，随肾交感神经活跃和致密斑感受到低钠水平而增加。肾素将血管紧张素原裂解为血管紧张素I，后者又被血管紧张素转化酶（ACE）裂解为血管紧张素II，血管紧张素II有两种功能，一种是血管收缩的能力，另一种是触发肾上腺球状带释放醛固酮。醛固酮的释放也受钾和ACTH调节。

原发性醛固酮增多症时，醛固酮分泌不依赖于RAAS，血清肾素水平低，而在继发性醛固酮增多症时，血清肾素高，且正是醛固酮分泌增多的原因。原发性和继发性醛固酮增多症在血清肾素上的差异是诊断原发性醛固酮增多症的关键概念。

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图 肾素血管紧张素醛固酮系统RAAS

正常情况下，醛固酮的分泌受血管紧张素II，血清钾和ACTH控制。原发性醛固酮增多症时，醛固酮自主分泌，致血浆肾素水平降低。醛固酮自肾上腺释放后，致远段肾单位增加钠的重吸收和钾的排出。由于钠水重吸收同时发生，故高钠血症未发生，仍维持等渗性。由于盐皮质激素逃逸机制，血容量扩张有限制，盐皮质激素逃逸通过压力-钠尿排泄，心房钠尿肽分泌和远端肾单位电解质转运机制的变化而发挥作用，使血容量扩张不超过1.5 kg。

所有的原发性醛固酮增多症病人的血浆醛固酮增加，而血浆肾素活性降低，但不同亚型有不同的病生理过程，治疗方法也有所区别。

特发性肾上腺增生和产醛固酮肾上腺腺瘤是最常见亚型，占95%以上。在诊断上，特发性肾上腺增生是最常见的亚型，但产醛固酮肾上腺腺瘤的患病率可能比原来估计的要高，因为既往原发性醛固酮增多症病人没有进行常规分侧取血测定。

图 原发性醛固酮增多症的亚型

特发性肾上腺增生（也称双侧肾上腺增生）的病生理机制仍不很清楚，大结节样增生少见，大部分属小结节样增生。临床上，与产醛固酮肾上腺腺瘤者相比，特发性肾上腺增生者的高血压与低血钾较轻。鉴于特发性肾上腺增生的病变涉双侧肾上腺，单侧肾上腺切除不适于其治疗。单侧肾上腺增生少见，但如经分侧取血检测，诊断明确后，可行单侧肾上腺切除术。

与特发性肾上腺增生比较，产醛固酮肾上腺腺瘤的高血压与低血钾更明显。原发性醛固酮少见的原因包括：肾上腺皮质癌ACCs，异位产醛固酮肿瘤，家族性醛固酮增多症。肾上腺皮质癌伴原发性醛固酮增多症少见，占原发性醛固酮增多症不足1%，占肾上腺皮质癌的2.5% -5%。异位产醛固酮肿瘤罕见，应考虑副肾上腺或异位肾上腺的可能。家族性醛固酮增多症FH现有3种类型：I型，II型，III型。I型FH，也被称为糖皮质激素可治愈的醛固酮增多症，属常染色体显性遗传病，编码11β羟化酶基因（CYP11B1）启动子与编码醛固酮合成酶基因（CYP11B2）嵌合，这种结合导致醛固酮合成受ACTH控制。醛固酮依ACTH的昼夜节律分泌，而不再受RAAS调节。I型FH病人常较早出现难治的高血压，家族史中，有早发高血压或脑血管病史。

II型FH属常染色体显性遗传的基因异构性疾病。受累家族将表现为特发性肾上腺增生或产醛固酮肾上腺腺瘤，临床与形态上，难以与散发的原发性醛固酮增多症区别。基因连锁分析示，有些家族的II型FH的原因是7p22区域基因突变。

III型FH的特点是双侧肾上腺增生，难治性高血压，严重的低钾血症，混以过量的类固醇分泌。编码钾通道的KCNJ基因突变被认为是III型FH的原因。

对于家族性原发性醛固酮增多症病史，或年青者中风病史，或诊断原发性醛固酮增多症时在20岁以下的病人，建议行I型FH基因检测。对于年轻的原发性醛固酮增多症病人，建议行III型FH基因检测。目前，仍无针对II型FH基因检测的意见。

临床特点

原发性醛固酮增多症通常是30-60岁难治性高血压病人作进一步检查时得以诊断。高血压一般为中至重度，一项回顾性研究示，262例原发性醛固酮增多症病人，平均血压为184/112mmHg。Mosso等提出原发性醛固酮增多症与高血压的轻重有相关性，I期（140-159/90-99），II期（160-179/100-109），III期（＞180/＞110）高血压病人中，原性性醛固酮增多症的患病率分别为2%，8%和13%。

低钾血症是原发性醛固酮增多症的常见表现，2004年，Mulatero 等报告，63% -91%在诊断为原发性醛固酮增多症时，血钾正常。低钾血症与原发性醛固酮增多症的亚型有关，产醛固酮肾上腺腺瘤病人，约50%有低钾血症，而特发性醛固酮增多症者只有17%。一小部分病人中，低钾血症有伴随症状，包括头痛、多饮、心悸、多尿、夜尿增多和肌肉无力。因盐皮质激素逃逸，高钠血症不多见，血钠水平与普通高血压病人类似。

高血压可致心血管与肾脏损害，应予治疗。与普通高血压病人相比，原发性醛固酮增多症所致高血压对靶器官的损害更甚。心脏异常方面，左室充血和舒张功能障碍，左室心肌质量增加，QT间期延长均与原发性醛固酮增多症有关。这些情况有助于解释原发性醛固酮增多症病人的心血管事件增多。有回顾研究示，与普通高血压病人相比，伴原发性醛固酮增多症的高血压病人，中风是前者的4倍，心肌梗死是6.5倍，房颤是12倍。

心血管病风险增高可能与这些病人代谢综合征患病率增加有关，幸运的是，原发性醛固酮增多症病人经治疗后，左室病变可恢复，从而降低未来心脏事件的风险。

此外，与普通高血压病人相比，原发性醛固酮增多症病人蛋白尿和2型糖尿病的发生率较高。

诊断试验

原发性醛固酮增多症的诊断包括，筛查试验，确诊试验和亚型分型试验。对原发性醛固酮增多症病人进行准确的诊断与亚型分型非常重要，不同亚型病人靶器官损害程度、药物治疗和外科方案有所区别。

原发性醛固酮增多症筛查指征

高血压伴低血钾

难治性高血压（3种以上联合口服药物治疗包括利尿剂）

需4种以上抗高血压药物控制血压

肾上腺偶发瘤伴高血压

高血压伴睡眠呼吸暂停

早发高血压（20岁以下）或早发中风（50岁以下）

3次以上严重高血压（≥150/≥100）

继发性高血压可能（如嗜铬细胞瘤或肾血管病变）

难以解释的低钾血症（自发或利尿所致）

靶器官损害，与高血压不成比例

原发性醛固酮增多症家族史的高血压

筛查

筛查开始前，病人的低钾血症应予纠正，停用所有禁忌药物。筛查期间，大部分抗血压药物应继续，但盐皮质激素受体拮抗剂应禁用，此药物停用4周后再开始筛查。病人如需用这些药物控制严重高血压，则应转换为α1受体阻滞剂或长效钙离子通道阻滞剂，以降低对筛查试验的影响。

其他抗高血压药物对筛查试验结果也有影响，但尚不足以需停用药物。此外，病人无需限制钠的摄入，避免服用甘草根萃取物（咀嚼烟草和甘草）。

原发性醛固酮增多症的初始筛查有：上午8 -10 AM的血浆醛固酮浓度（PAC），血浆肾素活性（PRA），或直接肾素浓度（DRC）。这些试验中，PAC和醛固酮肾素比（ARR）用于自主醛固酮分泌的筛查。ARR依赖于PRA/DRC，一般建议PRA/DRC最低值应是0.2 ng/mL/h以避免假性ARR升高。确定筛查试验阳性的PACs和ARRs受不同实验室的影响，统一的诊断标准尚未建立。在诊断原发性醛固酮增多症方面，ARRs的敏感性和特异性分别为66%-100%和61%-96%。2002年，美国国立卫生研究院（NIH）提出诊断隐性肾上腺肿物的切点是，ARR大于30 ng/dL，PAC大于20 ng/dL，其他机构则降低切点值，提出ARR大于20 ng/dL，PAC大于15 ng/dL。降低筛查阳性门槛将导致假阳性率升高，所有检查阳性者均须进一步行原发性醛固酮增多症的确诊试验。

确诊试验

筛查试验阳性后，病人应行原发性醛固酮增多症确诊试验，由于血醛固酮和PRA水平受多种因素影响，包括日常波动、体位、饮食和抗高血压药物，筛查阳性病人中，只有50% -87%最后确诊为原发性醛固酮增多症。对于高血压伴自发低血钾者，如血浆肾素水平低于可检测水平，并PAC ＞20 ng/dL，确诊试验无需进行。

筛查原发性醛固酮增多症时，病人需做适当准备，纠正低钾血症，停用盐皮质激素受体拮抗剂。在确诊试验中，多数选择钠负荷后醛固酮抑制试验，其理论是，病人如无自主醛固酮分泌，钠负荷后，血浆肾素和醛固酮分泌将减少。其他确诊试验包括：卡托普利抑制试验，呋塞米直立试验和ACTH刺激试验，但并不常用。确诊试验的选择依赖于病人特点和医生偏好，没有一种试验优于另一种的说法。确诊试验期间，病人血压应予密切监测。

氟氢化可的松抑制试验时，病人予合成的盐皮质激素氟氢化可的松（每6小时0.1 mg）和氯化钠（每8小时2g），持续4天。给予氟氢化可的松和钠负荷4天后，病人于直立位测定PAC。如PAC抑制少于6 ng/dL，则可确诊原发性醛固酮增多症。氟氢化可的松抑制试验曾被认为是原发性醛固酮增多症诊断的金标准。由于该试验有严重高血压和低血钾风险，现逐渐被口服钠负荷试验和静脉输注试验取代。

口服钠负荷试验时，病人予高钠饮食3天，之后测定24小时尿里的醛固酮、钠和肌酐。氯化钠补充应保证每天钠摄入量在12.8g以上，24小时钠应大于200mmol，以确保达合适的钠负荷，当24小时尿醛固酮大于12μg/day，原发性醛固酮增多症获确诊。为避开钠负荷试验需花数天时间的缺点，静脉生理盐水输注试验在4小时内予2L生理盐水，经一夜禁食，病人卧位予输液一上午，输液完成后，测定PAC，升高5 ng/dL即可确诊原发性醛固酮增多症，升高超过10 ng/dL提示产醛固酮的肾上腺腺瘤。

卡托普利抑制试验评估病人予ACE抑制剂后，ARR抑制程度。病人取卧位，予25-50 mg卡托普利后，测定PAC，无原发性醛固酮增多症者，予卡托普利后，RAAS应有所抑制，而自主醛固酮分泌者，PAC将升高超过 15 ng/dL。当钠负荷试验不能做，或因心肾因素，病人不适于做钠负荷试验，卡托普利抑制试验需成为常规确诊试验，其标准化和有效性仍需进一步完善。

亚型分型试验

原发性醛固酮增多症不同亚型的治疗方式不同，外科手术只适于特定亚型，故亚型分型非常有必要。对于不适于外科手术的病人，亚型分型则意义不大，他们将只能接受药物治疗，这些病人可进一步行其他评估并开始药物治疗。

鉴于家族性原发性醛固酮增多症少见，所有病人行基因筛查没有必要。对于有原发性醛固酮增多症家族史者，发病早（20岁以下），或年青人脑血管病家族史者，基因检测应考虑。

所有可能需外科手术的原发性醛固酮增多症病人都应行腹部影像学检查。

原发性醛固酮增多症

适于外科手术亚型

产醛固酮肾上腺腺瘤

原发性单侧肾上腺增生

卵巢产醛固酮肿瘤

产醛固酮肾上腺癌

不适于外科手术亚型

双侧肾上腺增生

I型家族性醛固酮增多症

II型家族性醛固酮增多症

III型家族性醛固酮增多症

图 原发性醛固酮增多症诊断与治疗流程图

图 肾上腺肿物致醛固酮高分泌试验流程图

现暂无原发性醛固酮增多症亚型分型的完美方法，对肾上腺结节者应行肾上腺CT扫描。

产醛固酮肾上腺腺瘤的影像学特点是，单侧低密度无强化病变，＜10HU，平均大小为1.6-1.8 cm，对侧肾上腺正常。由于约20%产醛固酮肾上腺腺瘤小于1cm，故何侧病变不能完全依靠CT表现。

特发性肾上腺增生的影像学特点包括：单侧或双侧多发的肾上腺结节，双侧肾上腺增大，分支变粗，或肾上腺外形正常。

产醛固酮肾上腺腺瘤可以很小，肾上腺腺瘤也可能无功能，故凭CT确定哪侧醛固酮高分泌不太靠谱。MRI在原发性醛固酮增多症亚型分型方面无优势，费用高，当前不推荐常规应用。

外科手术前为确定哪侧醛固酮高分泌，病人应行肾上腺静脉取血检测。确定分侧醛固酮分泌情况后，亚型诊断可以完成，另可以确认病人是否适于行外科手术治疗。2004年，Young等描述了肾上腺静脉取血样检测评估分侧醛固酮分泌情况，他们提出，经此检测后，22%的病人被误排除在外科手术之外，25%的病人仅依CT检查被误安排手术治疗。与其他原发性醛固酮增多症评估方法一样，此检查也应选择合适的病人，合适的病人准备，以及准确的结果解读。

图 肾上腺静脉取血样方案

(A) 分别置管于左右肾上腺静脉和下腔静脉并取血样

(B) 取样后，以Rcortisol/Icortisol 和Lcortisol/Icortisol评估皮质醇梯度，当皮质醇梯度确认取样合适，可评估分侧醛固酮分泌。根据优势肾上腺与非优势肾上腺醛固酮分泌的比值确定分侧醛固酮的分泌，并依公式对同侧皮质醇分泌进行矫正(Adominant/Cdominant)/(Anondominant/Cnondominant)

原发性醛固酮增多症确诊后，如需行肾上腺切除术，病人应行肾上腺静脉取血样检测。40岁以下明确单侧肾上腺腺瘤，对侧肾上腺正常者，或肾上腺腺癌者可不必行此检查。现在大多数原发性醛固酮增多症病人被建议行肾上腺静脉取血样检测，2016年，Dekkers等完成了一项随机试验，比较了CT扫描与肾上腺静脉取样在指导治疗方面的作用。该研究的主要终点是1年的高血压药物治疗。基于CT扫描或肾上腺静脉取血样检测，二者在主要终点没有差别，这对常规应用肾上腺静脉取样提出了挑战。研究发现，CT和AVS评估时，50%的病人在分侧醛固酮分泌升高方面有不一致。基于CT扫描行肾上腺切除术者，20%病人在术后仍有持续的醛固酮增多症生化表现，

而基于AVS 行肾上腺切除术者，此比例是10%。

由于多个因素影响肾上腺静脉取样结果，操作前准备和操作细节应予特别关注。

操作前准备包括，平卧一小时，纠正低钾血症，停用影响醛固酮和肾素水平的抗高血压药物。肾上腺静脉血应在过夜禁食后在上午取样。经皮股静脉置管分别于3处部位取血样，右肾上腺静脉，左肾上腺静脉和下腔静脉。血样获取后，行醛固酮和皮质醇浓度测定。通过比较肾上腺静脉和下腔静脉血样皮质醇浓度判断肾上腺静脉取样是否合适。肾上腺静脉皮质醇与下腔静脉皮质醇比值应大于1.1 : 1-5 : 1，依替可沙肽cosyntropin刺激作用而有变化。如予替可沙肽，该比值将较高。如比值低于门槛值，则所获血样不合适，应弃用。当双侧血样皮质醇比值符合要求，双侧血样醛固酮浓度测定并比较，以此判断哪侧肾上腺病变。醛固酮分泌分侧定位通过比较优势侧与非优势侧肾上腺醛固酮-皮质醇比，公式为（Adominant/Cdominant）/（Anondominant/Cnondominant）。

当比值大于2 : 1-4 : 1，分侧醛固酮分泌检测有临床意义，依有无替可沙肽cosyntropin刺激而有变化。

如正确操作并解读，肾上腺静脉取血样检测在确定分侧自主醛固酮分泌时，敏感性为95% ，特异性为100%。肾上腺静脉取血样检测时常规使用替可沙肽有争议。替可沙肽刺激的好处在于减少应激所致的醛固酮分泌波动，使皮质醇分泌梯度最大化，使产醛固酮肾上腺腺瘤分泌最大化。2009年，Seccia等在一项前瞻性研究中发现，替可沙肽刺激后，有助于确定肾上腺和下腔静脉皮质醇梯度是否合适，但确定分侧醛固酮分泌时，替可沙肽刺激仍有错误判定的风险，风险较小，约3% -12%；也有中度风险将产醛固酮腺瘤判定为特发性肾上腺增生，约36% -37%。

如肾上腺静脉取血样因取样错误，难以明确诊断，其他方法可选择，包括：核素扫描、体位刺激试验和皮质醇代谢物测定。这些方法中，只有核素扫描可以提供功能与解剖信息，外科介入前应有这方面的了解。I131-6β-碘甲基-降胆甾醇（NP59）是皮质醇类似物，可标记肾上腺皮质细胞以评估高分泌区域。注入放射性示踪剂前，病人予饱和碘化钾以保护甲状腺避免摄入I131 ，另外予地塞米松抑制ACTH，每6小时1 mg，持续7天。注入NP59后4天，评估肾上腺放射示踪剂摄入，可能需要10天。产醛固酮肾上腺腺瘤的典型表现是注射后5天内单侧示放射示踪剂摄取，而双侧摄取提示特发性肾上腺增生。NP59可按比例反映高功能腺瘤的大小与功能，但对于腺瘤小于1.5 cm者，此能力相应降低。此方法在美国已不再使用。

为克服NP59 成像的缺点，NP59单光子发射计算机断层扫描在评估检测更小腺瘤方面有较好的敏感性。

体位刺激试验用以区分产醛固酮腺瘤和特发性肾上腺增生，二者随体位不同，PAC水平变化有区别。病人平卧一夜及站立4小时后，分别测定PAC，理论上，正常人直立诱发血管紧张素增加，从而增加PAC水平；与平卧位相比，大约增加2-4倍。特发性肾上腺增生病人将较基线升高至少33%，产醛固酮腺瘤或I型FH病人，直立位的PAC没有明显变化。此试验在区分产醛固酮腺瘤和特发性肾上腺增生方面有作用，但不能对腺瘤进行左右定位，此外，30% -50%的产醛固酮腺瘤也有直立位PAC升高，而20%的特发性肾上腺增生没有PAC升高。

区分产醛固酮腺瘤和特发性肾上腺增生的另一种方法是测定18羟皮质酮18-hydroxycorticosterone（18-OHB）。皮质酮经18位羟化后产生18-OHB，可能是醛固酮的前体。18-OHB 升高（＞100 ng/dL）提示产醛固酮腺瘤，低于100 ng/dL提示特发性增生。该方法的准确性低于80%，也不能提供有功能腺瘤的定位信息。

未来有希望用于评估产醛固酮腺瘤的方法是(11)C-美托咪酯PET CT ，但临床常规应用前，仍有待进一步完善。

治疗与预后

原发性醛固酮增多症的治疗目标是控制与预防与盐皮质激素相关的并发症。治疗策略在于去除盐皮质激素的来源，或阻断醛固酮对靶器官的作用。如何治疗取决于亚型分型和是否适于外科手术。

适于手术的原发性醛固酮增多症可行单侧肾上腺切除术，其他病人可行药物治疗。

确定一侧肾上腺醛固酮分泌后，肾上腺切除应予考虑，由于产醛固酮腺瘤多数较小，病人可行腹腔镜下肾上腺切除术。如病人为肾上腺腺癌伴醛固酮高分泌，建议行开放手术。大部分病人在肾上腺切除后，血压得以改善，但仍有一部分病人在术后仍需抗血高压药物治疗。2016年，Benham等报告，肾上腺切除术后，37%-52%的病人无需抗高血压药物治疗，本研究中，生化治愈指低钾血症获纠，ARR正常，本研究中，94%病人得以生化治愈，提示术后需抗高血压药物治疗存在其他因素。原发性醛固酮增多症病人在肾上腺切除后仍持续高血压的预测因素有：50岁以上，男性，高BMI，术前ARR，术前使用2种以上降压药，一级亲属有高血压，术前高血压病史长，心血管恢复情况，肾功能不全。

肾上腺切除术后，病人应尽早行PAC和ARR测定，以评估是否生化治愈。此外，术后数周内，病人应予高钠饮食，并监测高钾血症情况。

原发性醛固酮增多症病人在术后6个月内，血压将有持续变化。

原发性醛固酮药物治疗适于非外科可矫正亚型和外科手术不耐受者。

醛固酮受体拮抗剂螺内酯（安体舒通）spironolactone和依普利酮eplerenone 可有效降低血压，螺内酯初始剂量25-50 mg/day，并依血压、血钾和并发症情况，遂步加量至400 mg/day。螺内酯的副反应包括：男性乳房增大症、阳痿和月经紊乱。依普利酮选择性高，副反应较螺内酯轻，初始剂量25 mg/day，依情况可加量至100 mg/day。应用醛固酮受抗拮抗剂的同时，其他降压药物常仍需要。在生活方式方面，有些措施有利于药物治疗的成功，包括：减肥、低钠饮食和规律运动。

与其他原发性醛固酮增多症不同，I型家族性醛固酮增多症病人可予口服糖皮质激素治疗，糖皮质激素将减少ACTH释放，可进一步降低这些病人醛固酮的分泌。I型家族性醛固酮增多症病人的血压经糖皮质激素不能控制，或这些病人出现医源性库欣综合征，应考虑加用醛固酮受体拮抗剂。

本文源自Campbell-Walsh Urology 12th Edition，本章作者Alexander Kutikov MD, FACS, Paul L. Crispen MD, Robert G. Uzzo MD, FACS