晚期皮肤鳞癌系统性治疗进展

皮肤鳞状细胞癌为皮肤的第二常见恶性肿瘤，据国外数据报道，95%可通过手术±放疗得到根治，但少部分肿瘤可局部复发或转移，传统的药物治疗是细胞毒性药物，但其具有控制时间短，毒副作用大的缺点^[1-3]。近期研究表明，免疫治疗和靶向治疗均取得不错的效果，现一并总结如下。

细胞毒性药物治疗

传统的细胞毒性药物主要包括顺铂、卡铂、氟尿嘧啶和博来霉素等。目前尚无经前瞻性研究证实并进一步获批治疗晚期皮肤鳞癌的细胞毒性治疗，经验性用药证据主要来自于回顾性研究。最常见的治疗药物为铂类药物/蒽环类药物、5-Fu/铂类药物、或紫杉醇/铂类药物。由于各个研究间抗肿瘤药物差异较大，且纳入研究的患者异质性较大，各个研究报道的疗效不一。一项系统性回顾性分析报道了在1989-2014年间经顺铂单药治疗60例晚期皮肤鳞癌患者，CR为22%，PR为23%，客观缓解率为45%，获得CR患者的中位PFS为14.6个月。通常认为，经细胞毒性药物后，肿瘤可短期内控制后，但紧接肿瘤会快速复发，进展。研究显示，多药联合化疗较单药化疗可提高肿瘤反应，尽管如此，但持久的肿瘤缩小很少^[4]。一项化疗联合EGFR抑制剂治疗59例转移或局部晚期患者的回顾性研究显示，整体反应率为14.3%，疾病控制率为53.6%，中位PFS为15周，当患者具有免疫治疗是禁忌症或耐药时，该方案可能是一种合适的治疗选择。因此，仍需要探究更加合适的治疗药物及方案。

EGFR抑制剂

研究表明EGFR在晚期皮肤鳞癌中过表达，除此之外，小部分患者可能由于突变导致的EGFR基因激活突变，这使得EGFR抑制剂治疗晚期皮肤鳞癌成为一种可能，EGFR抑制剂主要包括基于抗体的EGFR细胞外结构域抑制剂，例如西妥昔单抗（Cetuximab），帕尼单抗（panitumumab），以及小分子酪氨酸激酶抑制剂，例如厄洛替尼，吉非替尼和拉帕替尼等。

西妥昔单抗是一个嵌合型IgG1单克隆抗体，靶点为表皮生长因子受体(EGFR)，可通过靶向EGFR的细胞外结构域和抑制细胞内信号传导，抑制细胞的存活，增殖，血管生成，运动，侵袭及转移等。该药主要适应症为联合铂类以及氟尿嘧啶化疗一线治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M SCCHN）以及联合伊立替康治疗表皮生长因子受体(EGFR)阳性、以伊立替康为基础的化疗失败后的转移性结直肠癌。因此，其在晚期皮肤鳞癌中治疗具有一定探索性。尽管如此，该药仍是在晚期皮肤鳞癌中研究较为充分的EGFR抑制剂之一，西妥昔单抗可单药或联合顺铂以及放疗用于晚期皮肤鳞癌的治疗。有研究认为，西妥昔单抗可能是一种放疗的增敏剂，对放疗具有协同增效的效果。在一项纳入了20例患者的局部皮肤鳞癌中，对比了西妥昔单抗单药以及其联合顺铂或放疗的疗效。结果显示，与单药相比，联合治疗具有更高的反应率，疾病控制率分别为92%和50%，客观反应率分别为53%和33%，但患者的持续时间仍较短，中位OS为11.1个月，中位PFS为5.7个月。目前认为西妥昔单抗可被用于不适合或对抗PD-1治疗耐药的患者，或不可耐受化疗的老年患者，该药物可以联合化疗或放疗。目前，一些正在开展的研究多为探究EGFR抑制剂联合其他方案治疗，包括化疗、放疗和免疫治疗等，以及其在重新激活抗肿瘤免疫反应中的作用。

帕尼单抗仅在少量研究中小样本中有报道，一项研究表明帕尼单抗单药或联合放疗在25例晚期皮肤鳞癌患者中，整体反应率为52%，中位PFS为6.9个月，中位OS为10.5个月。其他的小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼等在晚期皮肤鳞癌中报道有限。

免疫治疗

目前认为紫外线是诱导皮肤鳞癌的重要因素，慢性紫外线暴露可导致早期皮肤鳞癌P53突变，从而使其显著的基因不稳定性和较高体细胞肿瘤突变概率，免疫系统能通过肿瘤抗原鉴别肿瘤细胞并激活免疫反应。因此，免疫检查点抑制剂成为了一种皮肤鳞癌潜在的治疗方案。据报道，肿瘤突变负荷与免疫检查点抑制剂治疗的反应率可能具有相关性，PD-L1可能与PD-1抗体肿瘤反应和新辅助治疗后病理缓解率相关。

近期临床研究也证实了免疫治疗在晚期皮肤鳞癌中具有划时代意义，证实Cemiplimab在皮肤鳞癌中出色效果的代表性临床研究如下，在Cemiplimab（一种PD-1单克隆抗体抑制剂）治疗晚期皮肤鳞癌的非随机临床2期研究中，共纳入了59例成人转移性皮肤鳞癌患者和78例局部晚期皮肤鳞癌，这些患者接受了3mg/kg,每2周一次的治疗，共治疗两年。另一项Cemiplimab治疗晚期皮肤鳞癌2期临床研究中，共纳入56例成人转移性皮肤鳞癌患者，接受了350mg，每3周一次的治疗，共1年治疗，其中33.7%的患者既往接受过系统治疗。主要治疗终点均为客观反应率，结果显示，这三组患者的反应率（ORR，CR，PR）：组1（50.8%， 20.3%，30.5%）、组2（44.9%、12.8%、32.1%）、组3（46.4%、19.6%、26.8%）。一项上述三项临床研究的汇总分析显示，共纳入了193例患者，其反应率为46.3%、疾病控制率为72.5%、中位反应持续时间为41.3个月、中位PFS为22.1个月、中位OS未达到。其中10.4%的患者因不良反应停止治疗。17%患者经历了3级以上不良反应，主要为肺炎、腹泻和皮肤反应等。这是迄今为止被临床研究证实的治疗晚期皮肤鳞癌疗效最好的药物之一，由于其良好的疗效，Cemiplimab在2018年被FDA和2019年被EMA批准用于不能经手术切除或放疗治疗的局部晚期或转移性皮肤鳞癌的患者的一线治疗。后来EMA要求对350 mg的批准剂量进行确证性研究，其最新的结果在2022年9月的ESMO上公布，共纳入了167例患者转移性或局部晚期患者，其中59.9%患者为转移性，40.4%患者为局部晚期，中位Cemiplimab治疗持续时间为35.7个月，CR为5.5%，整体反应率为45.1%，中位PFS为14.7个月，而反应持续时间和整体生存未达到，13.9%患者因为不良反应停止治疗^[5]。

其他的免疫检查点抑制剂也被探索用于晚期皮肤鳞癌的治疗，比如，帕博利珠单抗^[6]和纳武利尤单抗。在一项前瞻性2期临床研究及后续研究中，共纳入159例局部或转移性患者，其中多数患者（87%）接受了既往化疗。结果显示，局部晚期皮肤鳞癌中ORR为50%，CR为16.7%；在复发/转移患者中，ORR为35%，CR为10.5%。K-M显示，80.3%的获得反应的患者获得疾病控制超过一年。另一项研究纳入了19例经帕博利珠单抗治疗的复发/转移性皮肤鳞癌患者，结果显示，ORR为32%，中位反应持续时间为27.3个月，在24个月时，约一半的反应患者仍显示疾病控制。并在2020年6月FDA批准其用于局部晚期或转移性患者的治疗，而EMA在欧洲并未给予批准。因此，Cemiplimab仍是在欧洲地区被唯一批准用于治疗用药。在2022年ASCO公布的一项纳武利尤单抗治疗晚期皮肤鳞癌患者的结果，共纳入了31例患者，CR为22.5%，ORR为65%，中位PFS为11个月。值得注意的是，该研究中纳入了11例合并血液恶性肿瘤患者。

晚期患者治疗药物选择

在一项系统性回顾中，Keeping将Cemiplimab与在11项研究中其他系统性治疗进行了对比，其中7项是EGFR抑制剂相关研究，2项是帕博丽珠单抗相关研究，1项是以铂为基础的系统性化疗，在非直接对比结果显示，Cemiplimab较EGFR抑制剂在OS和PFS具有优势，Cemiplimab较帕博丽珠单抗在OS和PFS均可具有优势，Cemiplimab较以铂类为基础的化疗中在OS具有优势，但在PFS上优势不显著。然而，在Maubec报道的研究中，PFS没有显著区别。

另一项系统性回顾和非随机对比研究中，纳入了包括化疗、靶向、免疫检查点抑制剂（Cemiplimab、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）和联合治疗的22项研究，结果显示，免疫检查点抑制剂具有较好的中位PFS（9.9个月）和中位OS（未达到），对比化疗（PFS：3个月和OS：12.6个月）和靶向EGFR抑制剂治疗（PFS：4.9个月和OS：12.7个月）和无免疫检查点抑制剂的联合治疗（PFS：9.1个月和OS：18.1个月）。转移性患者经免疫检查点抑制剂治疗后在26个月的生存率是70.8%，对比化疗为17.1%，对比联合治疗是37.9%。

然而，尽管免疫治疗在国外患者中显示出令人惊讶的效果，但笔者在总结文献时发现，国外报道的皮肤鳞癌患者中具有以下特点，原发部位主要为头颈部皮肤鳞癌，患者年龄较大（中位年龄＞65岁），致病诱因多为紫外线损伤，此类患者具有对免疫治疗潜在的敏感性^[7]。但这与国内患者皮肤鳞癌患者基线具有显著不同，河南省肿瘤医院刘志勇大夫回顾性分析了我院晚期皮肤鳞癌数据发现患者年龄较轻，原发部位以四肢和躯干为主，其致病因素以慢性损伤为主，鉴于国内外晚期皮肤鳞癌间显著不同，我们正在探索以化疗和免疫联合治疗的前瞻性研究，可免费为晚期皮肤鳞癌患者提供免疫检查点抑制剂，以期能够探索适合我国患者的合适治疗方案。

治疗前患者手部图像，皮肤鳞癌较大，且侵犯部位较深，无法直接切除

治疗后患者手部图像，皮肤鳞癌基本消失

参考文献：[1-7]

1. Bonini F, de Sousa LG, Ferrarotto R: New and emerging drugs for the treatment of advanced cutaneous squamous cell carcinoma. Expert opinion on emerging drugs 2023, 28(2):97-106.

2. Gross ND, Miller DM, Khushalani NI, Divi V, Ruiz ES, Lipson EJ, Meier F, Su YB, Swiecicki PL, Atlas J et al: Neoadjuvant Cemiplimab for Stage II to IV Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. New england journal of medicine 2022, 387(17):1557-1568.

3. 中华医学会皮肤性病学分会皮肤肿瘤研究中心, 中国医师协会皮肤科医师分会皮肤肿瘤学组: 皮肤鳞状细胞癌诊疗专家共识（2021） %J 中华皮肤科杂志. 2021, 54(8):653-664.

4. Ogata D, Namikawa K, Otsuka M, Asai J, Kato H, Yasuda M, Maekawa T, Fujimura T, Kato J, Takenouchi T et al: Systemic treatment of patients with advanced cutaneous squamous cell carcinoma: response rates and outcomes of the regimes used. European journal of cancer 2020, 127:108-117.

5. Migden MR, Khushalani NI, Chang ALS, Lewis KD, Schmults CD, Hernandez-Aya L, Meier F, Schadendorf D, Guminski A, Hauschild A et al: Cemiplimab in locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma: results from an open-label, phase 2, single-arm trial. The Lancet Oncology 2020, 21(2):294-305.

6. Grob JJ, Gonzalez R, Basset-Seguin N, Vornicova O, Schachter J, Joshi A, Meyer N, Grange F, Piulats JM, Bauman JR et al: Pembrolizumab Monotherapy for Recurrent or Metastatic Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: A Single-Arm Phase II Trial (KEYNOTE-629). Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2020, 38(25):2916-2925.

7. Kim JYS, Kozlow JH, Mittal B, Moyer J, Olenecki T, Rodgers P: Guidelines of care for the management of cutaneous squamous cell carcinoma. Journal of the american academy of dermatology 2018, 78(3):560-578.