一例PET- CT阴性合并脾破裂的淋巴瘤患者

病历摘要

患者男，48岁，因“间断发热2年”于2022年1月13日收入院。患者2020年1月无明显诱因出现午后低热，体温最高38℃，伴盗汗、乏力，无咳嗽咳痰、腹痛腹泻、尿痛、皮疹、关节肿痛等，2个月后体温自行恢复正常。2021年1月、2021年6月、2021年8月患者反复出现发热，性质同前，持续1-2个月后体温自行降至正常。2021年6月发热期间曾于我院及当地医院查血常规、肝肾功正常，炎症指标：红细胞沉降率（ESR） 51mm/1h，超敏C反应蛋白（hsCRP） 39.69mg/L，乳酸脱氢酶（LDH）808U/L。抗核抗体（ANA）、结核菌素试验（PPD）、1，3‑β‑葡聚糖试验（G试验）、半乳甘露聚糖试验（GM试验）、血培养×1套、鹦鹉热衣原体IgG和IgM、弓形虫IgG和IgM (-)，胸腹盆CT未见异常。骨髓涂片：可见噬血细胞，流式未见免疫表型异常。自然杀伤细胞（NK细胞）活性正常，可溶性CD25 12012 pg/mL↑。先后予莫西沙星、左氧氟沙星治疗无效。2021-12再次出现发热，最高体温39.0℃，伴盗汗、畏寒寒战、胸闷气促，活动耐力下降，口服洛索洛芬30mg q8h体温可控制正常，2022年1月就诊我院门诊，查血常规：白细胞3.65×10⁹/L，中性粒细胞百分比 65.5％，单核细胞百分比13.2％，血红蛋白118g/L，血小板141×10⁹/L。hsCRP 69.40mg/L，铁蛋白1397ng/mL，LDH 1375U/L。细小病毒B19-IgM(+)1.24，IgG(+)5.38。结核感染T细胞斑点试验（T.SPOT-TB）阴性。起病以来，体重下降4kg。既往史、个人史、婚育史、家族史无特殊。入室体检：血压126/75mmHg，心率110次/min，动脉血氧饱和度（SpO2）98%。神清语利，双下肢可见陈旧性暗红色皮疹，无脱屑、瘙痒，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，未闻及啰音，心律齐，各瓣膜区无杂音，腹软，无压痛，肝、脾肋下未触及，双下肢无水肿。

入院后查血常规:白细胞 3.05×10⁹/L，血红蛋白 102g/L，血小板104×10⁹/L，肝肾功、尿便常规正常，LDH 1375U/L。hsCRP 90.83mg/L, ESR 71mm/h。血IL-10 210pg/mL，IL-6 17.6pg/mL。铁蛋白1397ng/mL，甘油三酯 1.84mmol/L，纤维蛋白原3.39g/L。复查外周血病原体二代基因测序（NGS）、血培养×2套、骨髓培养、巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA、结核菌素试验、T.SPOT-TB、布氏杆菌凝集试验均未见异常。ANA、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、血清蛋白电泳、肿瘤指标均阴性，外周血NK细胞活性15.26%（正常），可溶性CD25 31212ng/L（增高）。骨髓涂片未见噬血现象。骨髓活检病理、淋巴瘤免疫分型未见异常。超声心动图、颈动脉超声未见异常。胸腹增强CT：脾脏增大（约11个肋单元），不均匀强化，肝大。正电子发射计算机断层显像（PET-CT）：脾大，代谢未见异常，未见明确代谢异常增高病灶。

第一次临床讨论

患者中年男性，以不明原因发热（FUO）为主要表现。患者长期间断发热2年，病程中伴盗汗、乏力，有明显体重下降。查体未见浅表淋巴结肿大和肝脾大。炎症指标升高，铁蛋白明显增高，LDH 808-1397u/L。NK细胞活性正常，可溶性CD25增高。免疫指标及感染指标均未见明显异常。我院骨髓涂片及活检未见异常。胸腹增强CT：脾脏增大（约11个肋单元），不均匀强化，肝大。PET-CT：脾大，代谢未见异常。综上考虑如下：1、淋巴瘤：患者为中年男性，间断长期发热，LDH明显升高，伴肝脾大，外院骨穿结果曾可见噬血细胞，需高度警惕淋巴瘤。但我院骨髓穿刺+活检+流式细胞免疫分型结果均未见异常，胸腹盆增强CT及PET-CT见肝脾大，但未见代谢异常增高病灶，目前支持淋巴瘤的证据不足。多次留取便潜血，需警惕肠道淋巴瘤，必要时可完善小肠CT重建。2、感染性疾病：1）患者反复发热，病程1-2月，病程自限趋势，需警惕反复病毒感染。我院查巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA未见异常，暂不考虑EB病毒及巨细胞病毒感染。患者微小病毒B19IgM阳性，但无传染性红斑、关节痛、再生障碍性贫血等表现，暂不考虑微小病毒B19感染。2）患者目前无典型的感染病灶表现，多次血培养阴性，超声心动图及胸腹盆CT、PET-CT未见感染病灶，考虑化脓性细菌感染可能性小。3）患者病程中伴盗汗、体重下降，需警惕结核感染，但患者PPD、T.SPOT-TB阴性，胸部CT未见异常，考虑结核感染可能性小。3、结缔组织病：患者为男性，无皮疹、关节痛、脱发、口腔溃疡、口干眼干等，ANA及ANCA阴性，目前考虑结缔组织病可能性小。

入院后予乐松对症治疗，患者仍有间断高热，高度怀疑淋巴瘤，但无临床证据，临床诊断遇到瓶颈。考虑高炎症状态，2022年1月25日加用甲泼尼龙 24mg bid，患者体温恢复正常，炎症指标下降。但2月4日患者开始出现血小板下降，最低下降至33*10⁹/L。重复骨髓涂片、活检病理、淋巴瘤免疫分型结果未见异常。腹壁皮肤盲检病理未见淋巴瘤证据。2月13日出现患者活动耐量下降，伴活动后心悸、胸闷、憋气，新发前胸、腹壁弥漫性斑疹，复查乳酸升高4.0mmo/L，完善胸腹盆CT新见双下肺纤维条索影，未见明确感染病灶。患者无神志异常、少尿、低血压等循环灌注不足表现，考虑B型乳酸升高。患者病情进一步加重，出现血小板降低、活动后胸闷憋气、乳酸明显增高，临床高度怀疑淋巴瘤，但无法明确诊断淋巴瘤，只能密切监测病情。

第二次临床讨论

2月20日凌晨0：30am患者无明显诱因出现腹部阵发性绞痛，脐周为著，伴排气排便减少，查体：心率110增快至130次/分，呼吸25次/分，血压130/105mmHg，SpO2 98%。神志清楚，腹部膨隆，左上腹压痛，无反跳痛及肌紧张，肠鸣音减弱，2次/分。急查血常规：白细胞 2.97×10⁹/L，血红蛋白 122g/L，血小板 26×10⁹/L；乳酸 4.5 mmol/L；凝血：凝血酶原时间（PT）20.2s，国际标准化比值（INR） 1.84，活化部分凝血活酶时间（APTT）44.7s。便常规潜血阴性。02:45am急查胸腹盆CT：膈下未见游离气体，肠道未见明显肠梗阻表现，腹腔可见少量积液，肝周、脾周可见少量积液，积液密度较高，需警惕出血可能；脾脏密度不均匀。患者外出CT检查返回病房后，病情加重，腹痛较前弥漫，伴四肢皮肤湿冷，心电监护示BP 130/100降低至110/80mmHg，HR 130增快至150次/分，精神萎靡，四肢末梢可见花斑，左上腹压痛明显，拒按，有肌紧张，无反跳痛。诊断性腹腔穿刺发现不凝血；考虑腹腔出血、失血性休克，予佳乐施全速补液、去甲肾上腺素0.2μg/kg/min泵入及输血治疗。

患者腹痛部位为左上腹，为脾区，既往脾大，原发病高度怀疑淋巴瘤，需警惕脾自发破裂出血，有外科手术指征。经多科会诊后，基本外科急诊团队在全麻下行“腹腔镜探查，粘连松解，中转开腹脾脏切除术”，术中出血约3600mL。

第三次临床讨论

术后脾脏病理：高侵袭性B细胞淋巴瘤，形态学符合弥漫性大B细胞淋巴瘤（Hans分型：非生发中心B细胞亚型）。免疫组化：肿瘤细胞：Bcl-2(90%+)，Bcl-6(-)，CD3(-)，CD5(-)，CD10(-)，CD20(+)，CD30(Ki-1)(3%+)，C-MYC(30%+)，Ki-67(index 90%)，Mum-1(70%+)，P53(野生型，10%+)，CD19(+)，CD21(-)，CD56(-)，CD2(-)，CD4(-)，Cyclin D1(-)，CD7(-)，CD8(-)。原位杂交结果：EBER ISH(-)，原位杂交(阳性对照)(+)，原位杂交(阴性对照)(-)。

表现为不明原因发热的患者发生非创伤性脾破裂罕见，但可能危及生命，临床医师需要引起重视。非创伤性脾破裂由1861年Rokitansky和1874年Atkinson首次描述^[1]。一荟萃分析发现^[2]，613例非创伤性脾破裂患者中，病因如下：感染性疾病（主要为疟疾和传染性单核细胞增多症）（143例，23%），手术操作相关（主要是结肠镜）（112例，18%），血液系统疾病（主要为非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病）（84例，18%），非血液系统肿瘤（48例，8%），药物相关（抗凝和溶栓药物）（47例，8%），妊娠相关（38例, 14%）和其他原因。血液系统恶性肿瘤伴脾肿大是脾破裂的常见病因之一。血液系统恶性肿瘤患者发生脾破裂的可能机制为：当肿瘤细胞迁移到脾脏，肿瘤细胞的体积超过脾包膜，导致包膜下出血和脾脏破裂；脾梗死、脾实质脆性增加、血管阻力改变和血小板减少，也会增加脾破裂的风险^[3]。复习6篇中文文献^[4-9]，共报道8例淋巴瘤患者发生脾破裂，其中男性为主（7例），年龄在18-78岁，淋巴瘤病理类型包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤（2例）、脾脏T细胞淋巴瘤（4例）、膜细胞淋巴瘤（1例）、边缘区B细胞淋巴瘤（1例）等。其中1例患者死亡。弥漫性大B细胞淋巴瘤首发临床表现可以为脾破裂^{[10, 11]}。

此例患者发病初期查体脾肋下未触及，仅影像学显示脾肿大，PET-CT显示脾脏无代谢异常增高，临床医生并未考虑到脾淋巴瘤。之后患者发生自发性脾破裂，因此能够明确诊断并得到及时的救治。此例患者提示临床医师，需警惕PET-CT检查阴性的淋巴瘤。PET-CT诊断淋巴瘤的准确性高（90%）^[12]， 因而广泛用于淋巴瘤的诊断、临床分期、中期疗效和预后的评估。不同类型淋巴瘤PET-CT敏感性有所不同：霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤患者表现为PET-CT高摄取，但是少数非霍奇金淋巴瘤如粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤PET- CT低摄取。本例患者为弥漫大B细胞淋巴瘤，但其PET- CT结果为阴性，干扰了临床判断。文献报道^[13]，3%（6/222）弥漫大B细胞淋巴瘤患者PET- CT表现为阴性，因此临床医生亦需警惕PET-CT检查阴性淋巴瘤患者的诊断和治疗。对本患者进行复盘分析时，患者发生自发性脾破裂之前，无法做出脾切除的临床决策，因此推断患者自发性脾破裂为“自救”行为。

患者最终诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤，转血液科进一步接受化疗，最后一次化疗日期为2022年8月，目前血液科门诊规律随诊，泽布替尼维持治疗中，病情稳定。

文章已录用，完整稿件参考《中华内科杂志》