PBC患者，碱性磷酸酶降到多少才理想？

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性进展的胆汁淤积性肝病，如未经合理治疗，可导致肝硬化及并发症，最终患者需要肝移植(LT) 或走向死亡。终身口服熊去氧胆酸（UDCA）是PBC的标准治疗。UDCA治疗1年后血清碱性磷酸酶（ALP）＜1.5×ULN（正常参考范围上限），且胆红素水平在正常范围，即符合应答良好（巴黎II标准）。大约40%的患者UDCA治疗后应答不佳，存在慢性进展及肝硬化风险。目前指南推荐对UDCA应答不佳患者，可加用奥贝胆酸或贝特类药物等二线治疗。

对于临床医生来说，经常面临的问题是：ALP＜1.5×ULN但没有完全正常的患者是否应该接受二线治疗？

全球PBC研究小组2020年在《Am J Gastroenterology》发表研究论文指出¹：ALP完全正常的患者10年生存率为93.2%，明显高于ALP在1.0-1.67×ULN之间的患者10年生存率（86.1%），胆红素水平大于0.6×ULN时，肝移植或死亡的风险逐渐增加。因此，当ALP正常或胆红素水平≤0.6×ULN的时候，患者肝移植或死亡风险最低。

该研究小组近期在《Hepatology》期刊上的最新研究论文进一步发现²：ALP正常化和胆红素≤0.6×ULN这两个标准中，ALP正常化是与PBC患者10年无并发症（食管胃底静脉曲张出血、腹水、肝性脑病和肝癌）生存更为相关的因素。UDCA应答良好，但ALP持续升高在1.1- 1.5 ×ULN之间的PBC患者，特别是肝纤维化程度较高（肝脏弹性超声硬度值LSM大于10kPa）和年龄较轻的患者，仍有不良结局的风险，推荐积极进行二线治疗。

基于上述研究，可以认为将ALP和总胆红素控制在完全正常范围对患者来说预后可能会更好。

我们在临床中也经常遇到此类案例，以下是我们治疗的一位患者的情况：

患者，方**，女性，49岁，因“反复肝功能异常7年”于2022年12月来我院免疫性肝病门诊就诊。

患者最早在7年前（2016年6月）体检发现肝功能异常，谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST100-150之间，碱性磷酸酶ALP 约800，谷氨酰转肽酶 GGT 约400。从2016年到2019期间，患者间断服用护肝药物。

2019年住院系统检查，查自身抗体：抗线粒体抗体AMA-M2 ++++，ANA 1:160，可溶性核蛋白抗体阳性，着丝点抗体阳性，免疫球蛋白G IgG 17.1 g/L, 免疫球蛋白M IgM 8.12 g/L。肝脏穿刺活检提示慢性肝炎（G2-3S2），首先考虑原发性胆汁性胆管炎（PBC），重叠自身免疫性肝炎（AIH）依据不足。诊断：PBC。随后开始规律服用熊去氧胆酸（每日3颗），肝功能指标逐步好转，半年后肝功能指标相对稳定，一般ALT和AST在 40-50之间，ALP约130-160，GGT约60-90之间，胆红素正常范围。

2022年12月来我院免疫性肝病专科门诊就诊，综合分析患者病情：PBC诊断明确，按照治疗应答标准，属于UDCA治疗应答良好的范畴。但患者年龄较轻且有早期肝硬化趋势，为防止进一步进展，予加用二线贝特类药物治疗。一年后复查肝功能和肝脏弹性超声指数均有明显好转。

总结：PBC治疗不能“死板”套用指南或标准。对于ALP在1.0–1.5×ULN范围的“高危”患者，特别是有较为明确的纤维化的和年龄较轻的患者，也应积极考虑二线药物治疗，降低远期进展风险，改善预后。

参考文献：

1. 1. Murillo Perez CF, Harms MH, Lindor KD,et al.GLOBAL PBC Study Group. Goals of Treatment for Improved Survival in Primary Biliary Cholangitis: Treatment Target Should Be Bilirubin Within the Normal Range and Normalization of Alkaline Phosphatase. Am J Gastroenterol. 2020 Jul;115(7):1066-1074.
2. 2. Corpechot C, Lemoinne S, Soret PA, et al. Global ＆ ERN Rare-Liver PBC Study Groups. Adequate versus deep response to ursodeoxycholic acid in primary biliary cholangitis: To what extent and under what conditions is normal alkaline phosphatase level associated with complication-free survival gain? Hepatology. 2024 Jan 1;79(1):39-48.