IgG4相关性疾病

Mikulicz病（MD）是淋巴浆细胞弥漫性浸润涎腺或泪腺，同时腺体内肌导管上皮细胞反应性增生的一种良性病变，因Mikulicz在1888年首先描述此病而命名。Morgan在1953年曾提出MD不是独立的病变，而是原发性干燥综合征的一个亚型。然而，2005年，Yammoto等的研究提示MD患者血液中IgG4水平远高于干燥综合征患者，且肿大腺体组织的病理提示IgG4阳性浆细胞浸润，据此认为，MD是有别于干燥综合征的独立疾病。2011年，IgG4相关疾病的提出，将MD明确纳入到IgG4相关疾病中。

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一类病因不明的慢性系统性自身免疫性疾病。IgG4-RD临床广泛，常累及全身多部位腺体、腹膜后组织、肾脏、垂体及全身多部位淋巴结等，包括米库利兹病(Mikulicz disease，MD)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)及腹膜后纤维化(retroperitoneal fibrosis，RPF)等多种疾病。由于其复杂的临床疾病谱及独特的病理学表现，IgG4-RD越来越引起研究者的兴趣。

IgG4 相关性疾病是一种几乎可累及全身各器官的慢性自身免疫性疾病，表现为受累器官的无痛性持续肿大，多见于胰腺、胆管、唾液腺及泪腺等，临床上常被误诊为肿瘤或慢性炎症而手术，其在人群中的发病率为6/10万。IgG4-RD不同受累器官间存在相似的组织病理学表现，其中约40% 的患者唾液腺不同程度受累，称之为IgG4 相关唾液腺炎（IgG4-related sialadenitis，IgG4-RS）。IgG4-RS的发病机制尚不明确，可能与自身免疫触发的Th2细胞介导的免疫应答有关。目前关于IgG4-RS 的研究尚处于起步阶段，包括IgG4相关Mikulicz病和IgG4相关慢性硬化性下颌下腺炎。

IgG4-RD累及泪腺和唾液腺时被称为IgG4相关性MD。慢性硬化性涎腺炎即Küttner瘤是与MD相似的IgG4-RD在外分泌腺的一种表现。MD是一种多器官淋巴增殖性疾病，它可以模拟干燥综合征，但与其又有着显著的不同。IgG4相关性MD有以下特点：①性别分布上男性多于女性；②临床表现以泪腺和唾液腺肿大为主要特征；③该病为多系统或器官受累，除泪腺和唾液腺外，可有浅表或深部淋巴结肿大，可合并IgG4相关性AIP、炎性假瘤等；④疾病发生与患者过敏体质密切相关，而抗核抗体、类风湿因子、抗SSA/SSB抗体等自身抗体多阴性；⑤血清学IgG4亚类水平明显升高；⑥组织学主要异常为大量淋巴细胞浸润，且IgG4阳性细胞占浆细胞的比例大于50%。

IgG4-RD特征性的病理学表现为：大量IgG4阳性的淋巴浆细胞浸润、受累组织席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。IgG4阳性浆细胞的异常浸润对IgG4-RD的诊断是必需的，若每高倍镜视野IgG4性浆细胞＞30个，且IgG4+/IgG+浆细胞的比值＞50%，通常高度提示IgG4-RD。IgG4-RS的通用诊断标准：①腮腺、下颌下腺和泪腺中至少两对腺体或单纯下颌下腺对称性持续肿大超过3个月；②血清学：IgG4水平超过1.35 g/L；③组织病理学：密集的淋巴细胞、浆细胞浸润（IgG4+/IgG+＞40%，且IgG4 阳性浆细胞/HPF＞10）；合并典型的组织席纹状纤维化或硬化；闭塞性静脉炎。确诊：满足①+②+③；拟诊：满足①+③；可疑：满足①+②。在诊断之前，需排除累及唾液腺的淋巴瘤、癌症、结节病、Castleman等疾病。

凡有症状且病情处于活动期的患者都需要治疗，糖皮质激素是初始治疗IgG4-RD的首选药物。IgG4-RD较易复发，复发时应调整治疗，如重新使用或加大糖皮质激素用量，对激素递减过程中复发的患者建议联合免疫抑制剂或使用利妥昔单抗等生物制剂。