BRCA1/2

BRCA1和BRCA2是分别位于人类17号和13号染色体上的两个抑癌基因（图1），它们分别于1990年与1994年被发现。因最初发现它们与遗传性乳腺癌相关，所以就被命名为乳腺癌1号（Breast Cancer 1，BRCA1）基因和乳腺癌2号（Breast Cancer 2，BRCA2）基因。但20多年过去了，经过一批又一批的医学科研工作者的研究证实，这两个基因不但与乳腺癌有关，还与卵巢癌有着千丝万缕的联系，可谓是女性群体中的“无形杀手”。

图1. BRCA1和BRCA2基因所在染色体的位置。BRCA1基因位于17q21.31，含有24个外显子；BRCA2基因位于13q13.1，含有27个外显子。

通常情况下，人体内各种组织的细胞中都有BRCA1和BRCA2的蛋白表达。如果DNA发生损伤,如双链断裂，BRCA1和BRCA2蛋白可以帮助修复受损的DNA（图2）。而一旦BRCA1或BRCA2基因发生突变，它们所表达的蛋白就失去了作用，因此受损的DNA将无法修复，这就增加了罹患乳腺癌和卵巢癌的风险。

图2. BRCA1和BRCA2基因功能示意图

那么如何才能知道BRCA1/2基因是否发生突变了呢？目前检测BRCA1/2基因突变(包括点突变、小片段插入/缺失、大片段重排）的技术平台主要有三种，即Sanger(一代）测序、二代测序和多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification ,MLPA），三种技术平台互相补充，相辅相成。通常，二代测序技术作为初筛工具，可以确定病人是否携带点突变或小片段插入/缺失。国际上，按照由低到高的风险程度，将这些突变分为5级，即良性、疑似良性、意义未明、疑似致病性和致病性突变。

如检测到致病性突变位点，就可针对此致病性位点进行一代测序，以筛查其家系状况。如采用一代测序和二代测序技术均未检出致病性突变，但患者有明显的临床表现，则考虑采用MLPA技术检测患者BRCA1/2基因的大片段重排，从而明确患者基因组水平的变化。

3.BRCA基因遗传家系图。在第一代中，其父亲为BRCA基因突变携带者，其母亲为健康个体。第二代中，二姐、四妹和五妹均患病，三姐经基因检测，得知其为BRCA基因异常，但未发病，采取了预防性切除来避免发病。在三姐的后代中，大女儿和二女儿分别在其30岁和28岁时检测到其BRCA基因异常。在四妹的后代中，大女儿和二女儿分别在其18岁和10岁时，检测到其BRCA基因异常。在五妹的后代中，大女儿在22岁时，检测到其BRCA基因异常。

那么一旦查出BRCA1/2基因的致病性突变，会有什么样的后果呢？研究显示，携带BRCA突变者，具有患乳腺癌、卵巢癌及其它肿瘤的高风险。在遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征 （hereditary breast and ovarian cancer syndrome，HBOC）家族中，BRCA1和BRCA2突变占绝大多数。

携带BRCA1突变的女性，一生中患乳腺癌的预期风险为50-80%，患卵巢癌的预期风险为24-40% ；携带BRCA2突变的女性，一生中患乳腺癌的预期风险为40-70%，患卵巢癌的预期风险为11-18%。不论男性还是女性，BRCA2突变也可能增加患其他癌症的风险，包括胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胃癌、食管癌和胆管癌。此外，BRCA致病突变相关癌症的发生年龄通常小于无BRCA致病突变的偶发病例。如在家系中发现携带BRCA致病突变的女性，目前临床上要进行强化早期筛查（如MRI为主的乳腺癌筛查），也可考虑预防性手术（如双侧卵巢及输卵管切除术和双侧乳房切除术）或密切跟踪随访。