颅内继发恶性肿瘤（脑转移瘤等）——放射外科(Radiosurgery，RS)治疗

颅内继发恶性肿瘤（脑转移瘤等）——放射外科(Radiosurgery)治疗

脑胶质瘤——放射外科(Radiosurgery)治疗

颅内良性肿瘤——放射外科(Radiosurgery)治疗

颅内继发恶性肿瘤主要为脑转移瘤，其发病率较高，约占成人颅内恶性肿瘤的40%。由于脑转移瘤对正常脑组织的压迫，常常导致神经功能障碍甚至患者死亡，所以脑转移是肿瘤患者最主要的不良预后因素。有效控制颅内转移病灶对于改善患者生活质量及延长生存时间具有重要的意义。脑转移病灶不受呼吸等自主运动影响，且通常具有清晰的边界，为放射外科治疗提供良好的条件。与传统的全脑放疗(whole brain radiotherapy，WBRT)相比，放射外科治疗通过对转移病灶实施高剂量照射，造成更强的放射杀伤效应，因此可更好的控制肿瘤从而改善患者预后。近些年越来越多的临床结果显示，放射外科治疗在脑转移瘤治疗上具有重要的作用。

一、脑转移瘤诊断要点

脑转移常见的临床症状包括头痛、恶心、呕吐、神经功能障碍等。症状表现主要取决于转移病灶的位置、数量及瘤周水肿的程度。头痛为最常见的首发症状，多表现为患侧局限性头痛，随着病情进展可发展为弥漫性、持续性头痛，并常伴有恶心、呕吐，这与颅内压升高有关。其次肿瘤占位及瘤周水肿对脑功能区的压迫，可导致患者出现偏瘫、偏身感觉障碍、失语、脑神经麻痹、小脑体征、脑膜刺激征等神经相关症状。

典型的脑转移瘤影像诊断较为容易，在头颅增强MR或CT上常表现为明显强化的圆形或类圆形病灶。对已诊断颅外恶性肿瘤的患者，影像发现上述典型表现，无论患者是否伴有颅内压增高及神经功能障碍等症状，均应高度怀疑脑转移瘤。对于无明确颅外恶性肿瘤，年龄在40岁以上的患者，若出现颅内压增高症状和神经系统定位体征，应及时给予头颅增强MR或CT检查。如发现上述典型影像表现，应高度警惕脑转移瘤，需进一步全身检查寻找原发病灶，以便明确诊断。而对于影像表现不典型或颅外未查找到明确原发病灶的患者，应行立体定向穿刺或手术切除病灶，通过病理检测协助诊期，PET通常不作为诊断脑转移瘤的主要手段，但对于原发病灶不明的颅内占位，PET对于协助判断颅内病灶的原发部位具有明显的优势。

在鉴别诊断方面，对于晚期全身癌肿患者出现颅内占位时不难鉴别，而对于病史不明确或影像不典型的患者，应注意与颅内恶性胶质瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤等疾病相鉴别，而通过活检明确病理诊断是最主要的手段。对于肿瘤患者转移瘤内出血与脑卒中有时鉴别困难，对临床诊断不明者，应考虑及时开颅清除血肿压追，不仅有助于患者神经功能恢复，而且更能明确病理诊断，从而使得患者获得更针对性的治疗方案，得到更好的生活质量及生存时间。

二、手段选择原则

脑转移瘤的治疗目的是通过有效控制转移病灶，从而改善患者神经功能症状及延长生存。因此，在治疗模式的选择上，应充分考虑患者的年龄、全身情况、神经功能障碍、有无临床症状、脑转移瘤的数目、脑转移瘤的部位及原发肿瘤和转移瘤诊断间隔时间等因素。目前临床上对于脑转移瘤的治疗方法主要包括放射治疗、手术治疗、靶向治疗/化疗及对症支持治疗。其中，放射治疗是目前最主要的脑转移瘤治疗手段。

（一）外科手术治疗

手术治疗在肿瘤治疗上具有重要的作用，但在脑转移的治疗方面，手术治疗存在以下缺点：

①对于大脑皮层下或位置较深而又较小的脑转移瘤，采用显微外科手术有时也不易找到；

②70%~86%的脑转移瘤为多发，外科手术无法一次全部切除脑内多发脑转移瘤；

③多数大脑半球的脑转移瘤位于功能区，10%~15%的脑转移瘤位于小脑，更有2%~3%位于脑干，外科手术切除对于位于这些部位的病灶切除难度较大。

所以，手术治疗在脑转移瘤治疗上作用十分有限。

目前认为，手术治疗适用于以下几种情况：

①一般情况较好(PS评分＜2分)，颅外病灶控制较好，单个或几个颅内转移病灶均位于可切除区域的患者；

②肿瘤体积较大(3~4cm以上)，且占位效应明显或已引起梗阻性脑积水的患者；

③对于缺少病理诊断，需切除头部病灶获得肿瘤组织的患者；

④对于复发/进展病灶数目较少，且位于可切除部位的患者；⑤难以鉴别肿瘤坏死/肿瘤复发的患者。

(二)全脑放射治疗

受各种条件及观念的限制，过去WBRT一直作为脑转移瘤主要的治疗模式。但随着技术进展，放射外科治疗的优势日益凸显，使得脑转移瘤放射治疗的理念也发生了明显的转变。目前单纯WBRT多用于脑转移瘤数目，无法对病灶实施选择性放疗的患者，可作为一种减症治疗手段。WBRT通常采用30Gy/10次或40Gy/20次的分割模式，可改善患者神经症状，但对于甚长生存作用非常有限。

（三）放射外科治疗

放射外科治疗是脑转移最主要的治疗手段，具肿瘤局部控制率可达80%以上，与手术治疗的疗效相似。相较手术治疗，放射外科治疗不仅具有更好的安全性，而且适用范围更加广泛。放射外科治疗在脑转移瘤的治疗上具有独特优势。首先，与躯体病灶不同、颇内病灶基本不受呼吸及器官等自主运动的影响，保证了治疗精度；其次，颅骨作为可靠的骨性结构，为放疗的摆位固定及影像验证提供了良好的条件；再次，多数脑转移病灶与周围脑组织界限清晰，使得对病灶实施放射外科治疗时更好保护周围正常组织。目前头部γ刀和X刀，均可通过立体定位头架达到精准定位，而射波刀、TOMO等治疗系统，也可通过影像引导技术对颇骨的影像进行配准，纠正摆位误差提高治疗精度。

三、放射外科临床实践

(一)临床操作路径

1.患者选择

对于脑转移瘤的治疗方案，取决于年龄、全身体能情况、有无神经功能障碍、原发肿瘤部位控制情况、有无颅外其他转移病灶、脑转移瘤的数目、脑转移瘤的部位、原发肿瘤和转移瘤诊断间隔时间等影响脑转移瘤治疗决策的因素。目前认为放射外科治疗应主要用于KPS评分≥70分，预期生存时间＞3个月，颅内高压症状在可控状态，单发脑转移瘤且肿瘤直径≤5cm、多发脑转移瘤且最大转移瘤直径≤3cm，RPA评分较高的脸转移瘤患者。对于直径＞3cm的脑转移瘤，可采用分次治疗，对于体能状态不佳、全身疾病进展或预期生存时间＜3个月的脑转移瘤患者，放射外科治疗也可作为有效的减症治疗方案。放射外科治疗的禁忌证主要包括颅内高压未得到控制、脑转移瘤数目过多或有瘤内活动性出血、难以耐受放射外科治疗的体位和治疗时间。对于放射敏感性较高的脑转移瘤(如生殖细胞瘤、淋巴瘤、小细胞肺癌等)，可考虑选择WBRT。

使用放射外科治疗多发脑转移瘤(＞4个)目前还没有确切答案,但如果实现正常脑组的剂量限制，采用放射外科治疗多发脑转移瘤令人满意的疗效。特别是那些原发肿瘤控制佳、在WBRT后又现颅内远处复发或新发移、转移灶体积较小的多发脑转移瘤患者,可能更适合接受放射外科治疗。

对于脑转移数目1~3个思者,采用放射外科治疗优于 WBRT。Kocher 等对 225 例~3个脑转移患者治疗结果进行了回顾分析、结果显示,放射外科治疗的患者生存时间与WBRT的患者相比，RPA Ⅰ级亚组分别为25.4个月与47个月,RPA Ⅱ级亚组分别为5.9个月与4.1个月，差异均具有统计学意义。Rades 等回顾了 186 例1~3 个脑转移病灶的患者,其中WBRT治疗91人,γ刀治疗95人。γ刀组的中位生存时间(13个月vs. 7个月)、1年局部控制率(64% vs. 26%)均优于 WBRT组,毒性反应两组相似。

对于≥4个脑转移病灶的患者，目前的临床结果也提示放射外科治疗具有较好的安全性和疗效。Yamamoto 等进行了放射外科治疗多发脑转移瘤的前瞻性研究,研究共入组1200例患者，转移病灶数为1~10个,采用单纯γ刀治疗。455例患者为单发转移病灶,531例患者转移病灶数为2~4个，208例患者转移病灶数为5~10个。结果显示5~10个病灶和2~4个病灶的患者经γ刀治疗后，其中位生存时间、局部控制率等方面均无显著异。因此, γ刀可应用于＞4个脑转移病灶患者的治疗。Grandhi等采用γ刀治疗＞10个脑转移病灶的患者,其结果也显示治疗是安全的，且可得到满意的肿瘤局控。目前认为，病灶数目并不能作为评价是否可以采用放射外科治疗的主要因素,应更多考虑患者的身体状态、病灶总体积大小等因素,做出个体化判断。

对于那些原发肿瘤控制良好，既往已行WBRT后又出现颅内远处复发或新发转移、转移灶体积较小的多发脑转移瘤患者,可选择行放射外科治疗。由于放射外科治疗可尽可能地保护周围正常脑组织,所以对复发或新发脑转移瘤实施放射外科治疗,可以提高患者生活质量及延长生存时间并尽可能减少再程放疗造成的脑组织损伤。

2.定位及图像获取

(1)定位方法:参考第一节相关内容

(2)图像获取:

由于脑转移瘤 MRI图像比CT像更清晰、MRI对脑转移瘤检测更敏感、特异性更强，故在诊断和治疗时必须进行脑增强MRI扫描。扫描时,要分别采集轴面、矢状面和冠状面的MRI图像。MRI扫描序列应该包括钆对比剂注射前的T1和T2加权像，以及钆对比剂注射后的T1和FLAIR序列加权像,钆类造影剂的标准剂量为0.1mmol/kg，加倍剂量可能有助于发现更多、更小的脑转移灶。脑转移瘤MRI扫描最小场强1.5T,扫描厚度以≤2mm为宜。

靶区勾画及计划要求：

对于脑转移瘤靶区勾画,应基于MRI与CT融合图像，因此放射治疗定位CT扫描层厚应≤2mm。在放射外科治疗计划制定中靶区勾画时，功能成像和白质纤维束成像的融合技术可能有助于避免照射野累及脑功能区域，如运动皮层或视觉通路的部分，GTV应包括CT和MRI增强融合像中的对比增强组织范围。除小细胞肺癌脑转移瘤以外，CTV一般定义为在GTV外扩0~1mm 的边界范围。Noel等探讨了不同靶区对γ刀疗效的影响，研究共入组患者61人，转移病灶数目≤2,病灶最大直径＜3cm，中位KPS评分为80分(60~100分)。33 个病灶的靶区为CTV=GTV,45 个病灶为CTV=GTV+1mm。等中心点剂量为20Gy,CTV边缘剂量为14Gy。结果显示，CTV=GTV+1mm 组病灶2年局控(89.7%±7.4%)明显优于CTV=GTV组(50.7%±12.7%，P=0.008)，而两组患者的生存时间及毒性反应发生率无明显差异。但采用GTV外扩2mm边界来定义CTV，局部控制率与前者相比无明显差异，但局部并发症增加。当然，靶区外扩边界还应取决于各治疗中心所采用的放射外科治疗技术，在使用侵入性固定的放射外科技术或其他方法能达到亚毫米级精度(机器人γ刀)时通常PTV范围等同于GTV和CTV的范围。

放射外科治疗计划：

应同时考虑等剂量曲线和适形指数。放射外科治疗计划的目标是剂量分布与目标体积（PTV）的高度一致性，以及PTV边缘上的陡峭剂量梯度。由于剂量梯度在放射外科治疗最大剂量的60%~80%时最陡，所以剂量处方应主要参考这些等剂量曲线。处方等剂量曲线应至少覆盖靶区体积的95%，Paddick整合指数不应低于0.5~0.6，Paddick整合指数=规定剂量内的目标体积2/(处方等剂量×靶区体积)。

3.剂量模式

脑转移病灶的放射外科冶疗主要分为单次照射γ刀相分次X刀治疗。虽然采用的设备不同,但原理均是通过将γ刀射线(γ刀)或高能X射线(X刀)由多个方向聚焦，实现靶区高剂量照射。采用单次γ万治疗，处方利量范围为14~22Gy，40%-80%等剂量曲线。Shaw根据RTOG90-05的研究结果，提出了单次照射的体积剂量要求，对于肿瘤最大直径31~40mm、21~30mm 和≤20mm的最大耐受剂量分别为15Gy、18Gy和24Gy。若同时考虑到肿瘤放射敏感性和既往是否存在WBRT治疗，单次照射的剂量选择可参考表7-5。

对脑转移体积较大的肿瘤采用X刀分次时,临床上采用的剂景模式尚无统一标准。多数临床应用的剂量为20~50Gy.分次数3~10次。复旦大学附属华山医院射波刀治疗脑转移瘤的剂量模式推荐：

①单发脑转移瘤剂量模式：小体肿瘤(体积＜2cm3)，单次照射，剂量为20~24Gy；中等体积肿瘤(2-10cm3),2次照射，处方剂为26~30Gy；大体积肿瘤，3次照射，处方剂为27Gy~36Gy；巨大肿瘤,4次照射，处方剂最为27~34Gy；等剂量曲线60%~70%,将肿瘤的最大剂量控制在40~50Gy。

②多发脑转移瘤剂量式：多发转移瘤(2~5个)体积＜5cm3,单次照射，处方剂量≥20Gy，等剂量曲线60%~63%，肿瘤的最大剂量在33-35Gy，多数情况单次22Gy，63%等剂量曲线，最大剂量35Gy；肿瘤总体积为5~15cm3，肿瘤直径≤3cm,照射2次,肿瘤处方剂量为25~28Gy，65%等剂量曲线左右，最大剂量控制在40Gy。15cm3＜肿瘤总体积＜30cm3，照射3次，肿瘤处方剂量为27~33Gy，最大剂量为41~48Gy；体积＞30cm3，照射4~5次，每次照射7~8.5Gy,处方剂量为28-35Gy，最大剂量为41~48Gy。

另一个对于设定处方剂量起到重要限制作用的是正常组织耐受剂量。大剂量照射虽然带来疗效的增加，但同时也增加了严重放射不良反应发生的风险。根据已有报道显示，脑转移瘤放射外科治疗后放射性脑坏死发生率为2%~10%，而通过MRI增强扫描的影像学随访发现,神经放射学改变的发生率高达45%，发生率最高的时间段是在放射外科治疗后10-15个月。

除了单纯放射外科治疗外，目前临床上亦有些联合治疗模式，但目前研究结果提示，相于单纯γ刀治疗,联合治疗的获益性有限。随VAMT、TOMO等先进放疗设备的使用，照射剂的靶区适形度和均匀度明显提高，WBRT同时予靶区同步推量(simultaneous in-field boost, SIB)成为一种可行的治疗模式,但仍需更多的临床究结果。

4、随访

放射外科治疗后应根据不同原发肿瘤的指南来进行随访。脑转移瘤病灶的随访观察主要是通过脑增强MRI进行的,随访影像包括每3个月一次的增强MRI扫描。对于预期可能早期复发或播散的脑转移瘤(3~4个转移灶、黑色素瘤、颅外疾病进展)，首次增强MRI扫描时间应诊缩短到放射外科治疗后6~8周。大多数脑转移瘤在放射外科治疗后的几个月内保持稳定或变小。然而一些病社可能会在放射外科治疗后3~6个月增大,并且可能出现新的转移病灶。有趣的是一些研究发现,放射外科治疗后病灶大小暂时增达的脑转移瘤患者的中位生存时间、优于脑转移病变稳定或缩小的患者。密切随访对于评估放射外科治疗疗效和早期发现新的脑转移灶尤其重要，特别是对于没有做WBRT的患者而言。

放射外科治疗后可能出现“假性进展”,即放射外科治疗后的数周内会因放射性病灶坏死出现病灶体积增大、病灶周边出现反应性脑水肿,使病情持续恶化。如果出现“假性进展”,应积极对处理,避免不必要的放化疗,但需要注意鉴别肿瘤复发和放射性脑坏死。鉴别肿瘤复发和放射性坏死通常十分困难,因为迄今为止尚没有可靠的区分两者的影像学手段和特征。

放射外科治疗患者的生存时间相较于WBRT明显延长（表7-6）。

（二）治疗失败与挽救治疗

对于复发/进展惠者的再程治疗，一般需综合考虑既往的治疗方式及肿瘤复发情况,应将患者的总体临床状态为基础,肿瘤大小、复发时间、位置、组织学类型、体能状态、年龄、原发灶控制情况都应考虑在内。对于单发的复发性脑转移瘤,挽救性放射外科治疗是可行的,并且脑转移瘤控制率较高,可明显延长惠者生存时间。对于初始接受过放射外科治疗的脑转移患者，第二次放射外科治疗放射性脑坏死风险高达50%。对于初始接受过WBRT的脑转移患者，应不建议行再程WBRT治疗，通过挽救性放射外科治疗,转移病灶的1年局部控制率可高达70%~90%，2年局部控制率可达到60%~84%。复旦大学附属华山医院对30例放疗或放射外科治疗后原位复发的脑转移瘤采取射波刀联合贝伐珠单抗治疗，再程射波刀治疗后患者的中位生存期为13个月，再程射波刀的处方剂量根据肿瘤的部位和肿瘤体积略有降低。但这些研究都没有评价挽救性治疗方案对神经认知功能的保护情况。

参考书籍：

[1]夏廷毅,张玉蛟,王绿化.肿瘤放射外科治疗学[M].人民卫生出版社,2022.