【强迫症】近红外光谱脑功能成像辅助诊断强迫症的临床价值

摘要

目的

探讨近红外光谱脑功能成像（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）技术检测强迫症患者执行言语流畅性任务时额叶和双侧颞叶脑激活特征及其在强迫症辅助诊断中的价值。

方法

前瞻性收集2022年6月至2023年6月在上海交通大学医学院附属瑞金医院心理科就诊的30例强迫症患者（强迫症组）的临床资料，其中男17例，女13例，年龄16~41岁，受教育9~19年。同期招募年龄、受教育程度相匹配的自愿参与研究的30名健康对照者（健康对照组），其中男12名，女18名，年龄19~54岁，受教育9~19年。使用fNIRS检测受试者执行言语流畅性任务期间前额叶和双侧颞叶的血流动力学变化，并输出特定指标：额叶和双侧颞叶积分值、重心值及斜率。采用双样本独立 t检验和非参数Mann-Whitney U检验分析强迫症患者与健康对照者之间的指标差异，采用二元logistic回归模型分析强迫症的影响指标，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析fNIRS指标对强迫症患者和健康对照者分类诊断的效果，并同时计算指标的最佳截断值。

结果

执行言语流畅性任务时，强迫症组的组词数显著低于健康对照组［ M（ Q ₁， Q ₃）］［9.0（7.0，12.0）个比12.0（10.0，16.3）个， Z=2.80， P=0.005］；额叶积分值、斜率和双侧颞叶积分值显著低于健康对照组［32.3（-7.8，62.2）比123.7（96.2，181.3）， Z=5.76；0.000 5±0.001 2比0.001 5±0.001 6， t=-2.54；87.0±71.4比186.1±90.3， t=-4.71］，额叶和双侧颞叶重心值显著高于健康对照组［（60.4±13.8）s比（54.4±7.8）s， t=2.80；60.3（55.5，65.0）s比56.2（52.7，59.2）s， Z=-2.42］，差异均具有统计学意义（均 P＜0.05）；两组双侧颞叶斜率差异无统计学意义（ t=-1.60， P=0.116）。将存在统计学差异的指标纳入二元logistic回归模型后结果显示额叶积分值显著影响强迫症是否患病（ OR=0.958，95% CI：0.932~0.985， P=0.003），并且ROC曲线显示额叶积分值对强迫症是否患病的分类较好，最佳截断值为68.2，灵敏度为0.900，特异度为0.833，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.931（95% CI：0.869~0.993， P＜0.001）。随后对其他指标进行ROC曲线分析后得到AUC，分别为组词数0.709（95% CI：0.580~0.839）、额叶积分值0.931（95% CI：0.869~0.993）、额叶斜率0.665（95% CI：0.527~0.803）、颞叶积分值0.793（95% CI：0.683~0.904）、颞叶重心值0.682（95% CI：0.542~0.822）（均 P＜0.05），而额叶重心值的分类诊断较差，其AUC为0.637（95% CI：0.493~0.781， P=0.069）。

结论

强迫症患者执行言语流畅性任务时，组词数减少，额叶及双侧颞叶的积分值降低、重心值增加；并且额叶积分值显著影响强迫症患病，其分类强迫症患者与健康对照者的灵敏度和特异度较高。

强迫症是临床上常见的精神疾病之一，其特征是侵入性的，使患者不受控制地产生令人不安的想法和（或）进行重复性的行为 ^{［ 1 ］} 。强迫症的终身患病率为1%~3% ^{［ 2 ］} ，给个人及社会带来巨大的负担和影响 ^{［ 3 ］} 。

在DSM-5中，强迫症从焦虑障碍中被分离出来，成为独立的疾病单元 ^{［ 4 ］} ，这提示关于强迫症的准确评估与诊断将更为重要。研究人员一直寻找可能对强迫症诊断敏感的生物标志物，虽然有研究提出功能性磁共振成像中突显网络（salience network，SN）和默认网络（default mode network，DMN）之间的低连接性可作为强迫症诊断的潜在生物标志物 ^{［ 5 ］} ，以及事件相关电位中P300振幅的改变可能是评估强迫症严重程度的敏感工具 ^{［ 6 ］} 。然而，将它们应用于临床的实施成本和挑战巨大，对患者配合也存在一定要求。近红外光谱脑功能成像（functional near infrared spectroscopy，fNIRS）作为一种新型的非侵入式光学脑功能成像技术，兼具时间和空间分辨率 ^{［ 7 ］} ，在言语流畅性任务（verbal fluency task，VFT）范式下有望低成本、高便携性地检测和区分精神疾病 ^{［ 8 ］} ，并能够为不同精神疾病开发特定的生物标志物 ^{［ 9 ］} ，近年来逐渐在精神疾病领域凸显优势 ^{［ 10 ］} 。

fNIRS在VFT期间测试的积分值和重心值指标辅助鉴别诊断抑郁状态的准确率达到74.6% ^{［ 11 ］} ，并且在执行中文版VFT期间，额叶积分值和颞叶重心值已被发现对不同的精神障碍个体与健康对照者的分类均具有较高的灵敏度和特异度 ^{［ 12 ］} ，但是相关研究并未纳入强迫症患者。尽管强迫症患者与健康对照者之间的额颞叶血流动力学响应差异已被证实 ^{［ 13 ］} ，但目前为止尚无fNIRS作为评估工具鉴别强迫症与健康对照者的可行性研究，其在强迫症辅助诊断中的价值需要进一步研究。本研究使用fNIRS观察强迫症患者与健康对照者在执行中文版VFT期间额颞叶的血流动力学响应及脑激活变化差异，探究fNIRS输出的特定指标，包括额颞叶积分值、重心值及斜率对辅助诊断强迫症的应用价值。

对象和方法

一、对象

1.一般资料：前瞻性收集2022年6月至2023年6月在上海交通大学医学院附属瑞金医院心理科就诊的30例强迫症患者（强迫症组）的临床资料，其中男17例，女13例，年龄16~41岁，中位年龄23.5（18.0，29.0）岁；受教育程度9~19年，中位值14.5（11.0，16.0）年。同期招募年龄、受教育程度匹配的自愿参与研究的30名健康对照者（健康对照组），包括男12名，女18名，年龄19~54岁，中位年龄23.0（21.0，27.5）岁；受教育程度9~19年，中位值15.0（14.8，16.0）年。

2.纳入标准：强迫症组：（1）强迫症的诊断标准参照DSM-5，且至少被1名副主任医师以上职称的医生诊断为强迫症；（2）右利手（爱丁堡惯用手量表）；（3）年龄14~60周岁；（4）初中及以上学历；（5）头颅MRI未见异常。健康对照组：（1）无精神疾病史；（2）右利手（爱丁堡惯用手量表）；（3）年龄14~60周岁；（4）初中及以上学历；（5）头颅MRI未见异常。

3.排除标准：（1）符合DSM-5诊断标准的精神分裂症、情感障碍、抑郁症等精神障碍的诊断；严重神经系统疾病、器质性精神障碍、躯体疾病或颅脑外伤；（2）沟通困难；（3）左利手（爱丁堡惯用手量表）；（4）怀孕或哺乳期的妇女；（5）药物或精神活性物质依赖或酒精成瘾；（6）由于严重的认知障碍，无法完成 fNIRS 检查。

试验开始前，向受试者解释研究内容并签署知情同意书。本研究根据赫尔辛基宣言进行，并经上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会批准［（2022）临伦审第（322）号］。

二、方法

1.VFT：任务开始之前将统一为受试者解释任务流程。进行VFT时应确保环境安静，受试者被要求睁开眼睛坐在舒适的椅子上。为了尽可能减少外界干扰，受试者前方约1 m处墙面放置了一块屏幕并显示黑色十字，任务期间，受试者通过注视屏幕中央的黑色十字集中注意力，并尽量减少头部运动。VFT过程分为4个阶段，共160 s：第一阶段为预扫描期，共10 s，受试者集中注意力，等待任务开始；第二阶段为重复数数期，共30 s，受试者重复数1到5；第三阶段是构词任务，共60 s，机器语音提示3个简单的汉字（“天”“大”“白”），受试者用这3个汉字进行组词，每个汉字组词时间设置为20 s，所有受试者任务期间接收到汉字顺序相同；第四阶段为重复数数期，受试者需要继续重复数1到5并持续70 s，直到任务结束。

2.fNIRS盖板放置：采用52通道ETG-4100型fNIRS仪器（日本日立公司）检测受试者进行VFT时的额颞叶血流动力学变化。选择3×11排列方式的盖板（ 图1 ），按照国际10-20系统安置并覆盖前额叶和双侧颞叶，共17个光源和16个光源探测器，任意一对相邻的光源和光源探测器之间形成一个通道，共52个通道，并且保持所有光源和光源探测器之间的距离为3 cm，fNIRS检测采样率为10 Hz。将盖板的26号光源探测器放置于眉弓中心稍上位置，底部平行于双眉，沿国际10-20系统中Fp1-Fp2 平行线放置（ 图2 ）。

图1 近红外光谱脑功能成像检测时放置额颞叶的3×11排列盖板图示

图2 近红外光谱脑功能成像检测时盖板放置在受试者额颞叶区域图示

3.fNIRS数据采集：测试过程中，要求受试者保持头部固定，避免频繁眨眼、咀嚼和张大嘴巴，在每个通道之间，光源探测器接收光源发出的两道波长分别为695 nm和830 nm的经过皮层的近红外光。根据Beer-Lambert定律，将光信号转换为电信号并经成像系统处理后，计算出氧合血红蛋白（oxy-hemoglobin，oxy-Hb）和脱氧血红蛋白（deoxy-hemoglobin，dxy-Hb）的相对浓度。近红外光谱脑功能成像仪器ETG-4100在VFT任务后可以进行自动积分分析，30 s数数任务的最后10 s作为任务前基线，70 s任务后的前55 s作为任务后基线，长度为5 s的时间窗进行滑动平均处理后积分分析输出能够反映fNIRS信号时间过程变化的3个视觉指标：积分值、重心值和斜率 ^{［ 14 ］} 。积分值有效地描述了60 s激活任务期间血流动力学反应的总大小，更高的值意味着脑区在认知任务时的活动更大；重心值定义为fNIRS信号变化曲线下面积达到整个任务总面积一般的时间，其可以反映脑区对认知任务的反应速度；斜率则是fNIRS信号开始变化时的点斜率，可以反映脑区信号产生活动的瞬时速度。

4.统计学处理：采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理与分析。一般资料中分类变量进行组间差异统计采用χ ²检验。所有连续性变量在进行差异性统计学分析前均使用Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的计量资料以

表示，采用双样本独立 t检验进行组间差异性统计；不符合正态分布的计量资料以 M（ Q ₁， Q ₃）表示，采用非参数Mann-Whitney U检验进行组间差异性统计。为了研究fNIRS输出指标与强迫症患病之间的关系以及预测强迫症患病的能力，首先需要确保数据中不存在多重共线性以影响统计结果。对具有统计差异的指标进行多重共线性检验，结果显示各自变量之间的容差（tolerance，TOL）均＞0.1，方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）均＜10，因此认为自变量之间不存在多重共线性。鉴于强迫症患病为分类变量，本研究将具有组间统计差异的指标纳入二元logistic回归模型进行分析。为避免斜率指标数值较小导致计算结果异常，对斜率指标进行10 ⁴倍扩大处理。随后利用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线进一步评价fNIRS指标对于强迫症患病和健康对照的分类及诊断的效果并同时计算指标的最佳截断值。以 P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、2组受试者一般资料比较

2组受试者的性别、年龄及受教育程度组间对比差异无统计学意义（均 P＞0.05），见 表1 。

二、2组受试者fNIRS检测指标比较

执行言语流畅性任务时，强迫症组的组词个数低于健康对照组，差异具有统计学意义（ P=0.005）。fNIRS检测指标中强迫症组额叶积分值、斜率和双侧颞叶积分值均低于健康对照组，差异均具有统计学意义（均 P＜0.05）；强迫症组的额叶重心值和双侧颞叶重心值高于健康对照组，差异均具有统计学意义（均 P＜0.05）；双侧颞叶斜率在2组间差异无统计学意义（ P=0.116）（ 表2 ）。

三、fNIRS指标影响强迫症患病的二元logistic回归分析

结果显示额叶积分值显著影响强迫症患病（ OR=0.958，95% CI：0.932~0.985， P=0.003），见 表3 。

四、fNIRS诊断强迫症的ROC曲线分析

额叶积分值的ROC曲线显示额叶积分值对强迫症是否患病的分类较好，最佳截断值为68.2，灵敏度为0.9，特异度为0.833（ 表4 ）；曲线下面积（AUC）为0.931（95% CI：0.869~0.993， P＜0.001）（ 图3A ）。

图3 近红外光谱脑功能成像（fNIRS）指标诊断强迫症的受试者工作特征（ROC）曲线 A：额叶积分值诊断强迫症的ROC曲线，受试者工作特征曲线下面积（AUC）=0.931；B：组词数、额叶积分值、额叶重心值、额叶斜率、颞叶积分值、颞叶重心值诊断强迫症的ROC曲线，AUC分别为0.709、0.931、0.637、0.665、0.793、0.682

将强迫症组和健康对照组之间存在显著差异的因素全部带入ROC曲线，结果显示：组词数、额叶积分值、额叶斜率、颞叶积分值以及颞叶重心值的最佳截断值分别为13.5、68.2、0.000 9、75.6以及60.4，上述指标均能够较好地对强迫症和健康对照进行分类和诊断（均 P＜0.05），而额叶重心值的分类诊断较差，AUC为0.637（95% CI：0.493~0.781， P=0.069）（ 图3B ， 表4 ）。

讨论

有研究报道强迫症患者存在神经认知障碍，尤其在执行功能、言语记忆、言语流畅性和处理速度方面存在明显缺陷，并且其在抑制正在进行的认知和运动反应方面也会遇到困难 ^{［ 15 ］} 。VFT是一个利用执行功能的简单任务，由于数据存储相对丰富，被推荐作为fNIRS的激活任务。因为它需要言语提取，并且需要自我监控和在时间结束时抑制反应，所以VFT测试不仅是言语和执行控制功能的有效指标 ^{［ 16 ］} ，也是一种广泛用来评估皮层认知功能的神经心理学测试 ^{［ 17 ］} 。VFT范式下的强迫症患者往往表现出额叶和颞叶皮层激活水平的降低，其激活水平也影响强迫的症状 ^{［ 13 ］} 。

本研究应用52通道的fNIRS仪器探讨强迫症患者和健康对照者在VFT下额颞叶血流动力学响应及脑激活特征的差异，结果显示，强迫症患者在执行VFT期间，额颞叶积分值及额叶斜率相比健康对照者显著降低，提示强迫症患者额颞叶血流响应及激活降低，即存在功能下降，这与既往无论是儿童强迫症患者还是成人强迫症患者的fNIRS研究结果相似 ^{［ 13 ， 18 , 19 ］} ，推测这可能是强迫症患者认知功能障碍的神经病理学基础。Hirosawa等 ^{［ 20 ］} 在成人强迫症患者中观察到前额叶（prefrontal cortex，PFC）尤其是右侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的血流动力学反应相比健康对照者降低。Takeda等 ^{［ 21 ］} 发现强迫症患者在执行各种任务范式包括VFT期间表现出低下的神经认知功能并存在额叶脑激活水平的下降，据此提出神经认知任务的执行需要PFC的功能的结论，即认知功能水平会影响脑激活的改变。与此同时，功能磁共振成像研究的证据也表明，背外侧前额叶和后部区域可能参与强迫症的病理生理学 ^{［ 22 ］} 。

同时，本研究结果显示强迫症患者在执行VFT期间组词数量显著降低，反映出强迫症患者进行VFT的任务表现下降。先前的一项研究结果显示抑郁症患者尽管额颞叶的脑激活下降，但是与健康对照者之间组词数目差异无统计学意义 ^{［ 23 ］} 。组词等简单的认知活动对脑激活的需求较低，然而在抑郁症和强迫症患者身上却发现组词能力的差异，这可能提示抑郁症患者和强迫症患者在执行VFT时的任务表现存在差异。

此外，本研究结果还显示强迫症患者在执行VFT期间额颞叶重心值相比健康对照者显著增加。先前有研究探讨了强迫症患者相比健康对照者的额颞叶相关脑区在任务下的激活延迟，发现强迫症患者的额颞叶脑区激活达峰时间明显延迟 ^{［ 24 ］} ，这与本研究获得的重心值增加结果相似。首先，从fNIRS的测试原理上来看，强迫症患者的重心值增加提示他们在执行VFT产生认知活动时额叶及颞叶的血流动力学响应缓慢，氧合血红蛋白的补充没有及时跟上脑区的能量消耗，而正常认知活动进行时的血流响应是快速的，并十分依赖这种快速的脑激活变化。其次，从强迫症患者执行任务本身来看，强迫症患者在抑制正在执行的认知和运动反应方面存在困难 ^{［ 15 ］} ，并且有研究者提出强迫症患者存在的运动反应抑制 ^{［ 25 ］} 和非选择性反应抑制受损 ^{［ 26 ］} 与辅助运动区（supplementary motor area，SMA）和额下回（inferior frontal gyrus，IFG）之间功能连接的改变以及右侧DLPFC和右侧顶下小叶（inferior parietal lobule，IPL）的激活下降有关，这种强迫症患者存在的反应抑制缺陷可能会使得他们在执行VFT任务期间脱离组词后的脑激活并不能快速被抑制，导致组词任务后时间可能依旧存在短暂的激活延迟，这种激活延迟表现在fNIRS的指标上可能是重心值的增加。

本研究进一步分析了强迫症患者与健康对照者之间存在差异的指标对于是否强迫症患病的分类鉴别价值，结果显示额叶积分值最能够影响是否强迫症患病，并且分类鉴别强迫症的价值最高，说明了额叶积分值是区分健康受试者和患者的一个重要变量，这与之前多项研究结果类似 ^{［ 27 , 28 , 29 ］} 。本研究通过ROC曲线确定了额叶积分值的最佳截断值为68.2，对应的灵敏度为0.900，特异度为0.833。这一结果相较于Wei等 ^{［ 27 ］} 研究得出的44最佳截断值结果要大，其主要原因在于本研究对象为强迫症患者与健康对照者，而Wei等 ^{［ 27 ］} 则是将抑郁症、双相情感障碍及精神分裂症患者与健康对照进行分类诊断，这提示强迫症患者和其他精神疾病在额叶积分值上的表现可能存在差异。本研究的结果肯定了额叶皮层在强迫症神经病理学上的重要性，也与现有的集中于眶额叶-纹状体-丘脑环路异常的神经影像学研究的病理模型相吻合 ^{［ 30 ］} ，甚至已经有研究者将DLPFC、眶额叶皮质（orbitofrontal cortex，OFC）作为重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）进行强迫症临床治疗的主要关注靶点 ^{［ 31 , 32 ］} 。

除此之外，本研究结果显示组词数、额叶斜率、颞叶积分值、颞叶重心值这些指标在分类鉴别强迫症是否患病上同样存在一定的价值，虽然分类效果一般，但是其中颞叶积分值的最佳截断值为75.6，灵敏度达到0.967，AUC为0.793，颞叶重心值的最佳截断值为60.4，灵敏度达到0.867，AUC为0.682，这表明颞叶指标用来分类鉴别强迫症是否患病同样存在希望。先前利用fNIRS辅助诊断其他精神疾病包括抑郁症 ^{［ 14 ， 33 ］} 、双相情感障碍 ^{［ 34 ］} 及精神分裂症 ^{［ 35 ］} 等研究中均将颞叶区域参数纳入评价诊断能力的主要指标，且存在较高的灵敏度和特异度。所以将额叶和双侧颞叶指标结合起来综合辅助诊断强迫症似乎是更为准确的手段。

虽然在本研究的回归分析研究中，额颞叶重心值以及颞叶积分值等并不会显著影响是否强迫症患病，但是ROC曲线分析结果显示组词数、额叶斜率、颞叶积分值和重心值均能够对是否强迫症患病进行分类，并且发现这些指标在强迫症患者和健康对照者之间差异具有统计学意义。本研究存在以上结果的原因考虑是入组的强迫症患者及健康受试者数目较少，这也是本研究的局限性之一。此外，本次研究中关于fNIRS在强迫症辅助诊断上的应用是基于先前多项积分值和重心值所获得的结论延伸而来，其感兴趣脑区只有额叶和双侧颞叶，并未完全发挥fNIRS在空间分辨率上的优势，即没有将额颞叶进一步划分功能脑区，使本研究无法从功能脑区的角度来解释脑激活和辅助诊断上的价值。同时，本研究未进行强迫症与其他精神疾病如抑郁症、焦虑症及双相情感障碍等患者的分类比较，强迫症与其他精神疾病的差异变化尚不清楚。最后，本研究对fNIRS辅助诊断强迫症进行初步研究，额叶积分值对于强迫症的高分类鉴别作用仅提示其作为强迫症辅助诊断指标的可能性，后续还需要更大规模临床研究来验证fNIRS在辅助诊断强迫症应用中的价值。

本研究探索了VFT下强迫症患者的脑激活水平及fNIRS信号指标的变化，发现其相比健康对照者存在显著差异，并进一步探讨fNIRS信号指标辅助诊断强迫症的价值。尽管本研究存在一定的局限性，但它是首次尝试利用近红外光谱脑功能成像技术对强迫症患者和健康对照者进行分类鉴别的研究，本研究中额颞叶脑激活变化以及额叶积分值高分类诊断价值的结果将为临床强迫症的辅助诊断提供一定的帮助。