无精子症（没找到精子）诊疗流程：告诉你该做哪些检查、治疗

两次以上精液检查及精液离心后镜检均未发现精子，明确存在无精子症；在寻求治疗的男性不育患者中，无精子症占5%~10%，是男性不育症中最为严重的一种情况。同时这部分的内容有很多专业术语，可能读者看起来会比较生涩难懂，哪里不懂可以私信张医生获得指导。

医师进行病史、体格检查，可能出现以下两个结果：

l 睾丸体积正常/单侧正常（体检显示双侧或至少一侧睾丸体积＞12ml）；

l 睾丸缩小；

（附）睾丸体积正常参考指标：具有个体差异，对于成年男性来说，睾丸平均长度在3.5~4.5cm左右，宽度在2~3cm左右，而厚度在1~2cm左右，它的重量在10~15g，体积大于12mL。

第一种：本身有正常睾丸，即使是单侧，但是这个附属部件比如附睾、输精管、射精管发生梗阻不通了，引起梗阻性无精子症（OA），导致正常的精子没有出来；或因为先天性、获得性等因素引起非梗阻性无精子症（NOA）；

第二种：本身睾丸异常，那么就要找到异常的原因给予纠正，这个恢复是不可逆的，主要侧重于保护和治疗。

以下的内容我们主要为读者介绍无精子症诊疗的全流程，告诉你该做哪些检查、治疗，让患者少走弯路，为无精子症患者提供科学有效的诊疗参考方案。虽然下面的内容我们都是按照每一个环节进行解析的，但专科医师往往凭借自身经验，几个环节在你第一次就诊时就全部完成了，患者只是需要耐心等待结果出来即可，大大减少超多次往返医院的情况。

图1：无精子症诊疗流程图

一、检查结果：睾丸体积正常/单侧正常

内分泌激素检测，包括卵泡刺激素（FSH）；LH示黄体生成素；睾酮（T）；泌乳素（PRL）；抑制素B（Inhibin B）；

可能出现以下两种结果：FSH正常+Inhibin B正常（1.1）；FSH高（1.2）。

1.1 FSH正常+Inhibin B正常

进一步完善精浆生化（包括乳酸脱氢酶同工酶、中性α-葡糖苷酶、果糖、精浆锌等）、经直肠B超等，评估是否存在梗阻性病变。

1.1.1存在梗阻部位，明确诊断：梗阻性无精子症（OA）

图2：梗阻性无精子症（OA）诊疗流程图

梗阻性无精子症（OA）是指睾丸内精子发生正常，但由于先天性异常、泌尿生殖道感染或外伤等原因导致双侧睾丸网至射精管开口的任意部位生殖道梗阻，精子不能正常排出体外，且射出精液或射精后尿液离心镜检均未见精子，约占40%（其余部分属于非梗阻性无精子症）。

绝大多数OA都可以通过外科手段得到有效治疗，根据梗阻病因和梗阻部位不同，采用不同的外科治疗方案：

1.1.1.1梗阻部位：附睾

表现：触摸附睾饱满；α糖苷酶降低，超声影像可表现为附睾呈细网状改变；

治疗：输精管附睾吻合术；MESA/TESA/TESE联合IVF/ICSI。目前附睾梗阻可行显微输精管-附睾吻合术（VE），金标准术式是纵向双针套叠式吻合术。

1.1.1.2梗阻部位：输精管

1.1.1.2.1没有输精管这个组织（缺如）

进一步行CFTR基因检测。

表现：触摸不到输精管，超声影像提示输精管缺如；

治疗：MESA联合IVF/ICSI/PGT。

CFTR基因突变引起的先天性双侧输精管缺如（CBAVD）以及PKD1基因突变引起的常染色体显性遗传多囊肾（ADPKD）可导致梗阻性无精子症（OA）；CBAVD导致的OA患者，至少78%的病例存在CFTR基因单位点突变；国内文献报道CFTR基因突变率仅为11.8%，突变位点及频率与西方白种人不同。当检测到OA患者存在CFTR基因变异时，应继续筛查配偶CFTR基因，如配偶亦为CFTR基因突变，则子代有25%~50%遗传可能，建议进行植入前遗传学检测（PGT）咨询。

CBAVD手术重建困难，可通过显微附睾精子抽吸术（MESA）或显微睾丸取精术（micn-TESE）从附睾或睾丸获取精子联合卵胞质内单精子显微注射（ICSI）助孕。

1.1.1.2.2输精管存在

进一步询问存在相关的手术/创伤史，比如输精管结扎、疝气手术等；

表现：触摸附睾较饱满，α糖苷酶降低

治疗：输精管复通/输精管附睾吻合；MESA联合IVF/ICSI。

1.1.1.2.2.1输精管结扎术后的OA患者

需要根据输精管液的性状决定手术方案：近端输精管液可见精子，则行显微输精管-输精管吻合术（VV），手术方式建议采用显微微点标记辅助的双层吻合；若输精管液未见精子或呈牙膏状，考虑继发性附睾梗阻，则行显微输精管-附睾吻合术（VE）手术；

图3：输精管结扎术后OA患者VV、VE治疗相关评估数据

1.1.1.2.2.2幼年行腹股沟斜疝修补术后出现OA患者

输精管梗阻部位最常位于腹股沟段输精管，也多见于盆腔段输精管，阴囊段输精管相对少见，因此，需探查确定输精管梗阻部位后行VV手术，也可借助腹腔镜技术探查游离盆腔段输精管，以进行无张力吻合；如果疝手术引起输精管梗阻并继发附睾梗阻，则不建议再尝试吻合手术，可选择外科取精联合卵胞质内单精子显微注射（ICSI）。

1.1.1.3梗阻部位：射精管

表现：精液＜1.5ml，PH酸性；果糖低；射精管梗阻典型经直肠超声（TRUS）/磁共振成像（MRI）表现为射精管扩张（＞2.3mm）或射精管囊肿、精囊扩张（前后径＞1.5 cm）、精道远端区域囊肿或精囊内信号强度异常改变（如精囊结石或积血）；精道造影目前不常规用于评估远端精道通畅性及明确梗阻部位。

治疗：TURED/TUSV；MESA联合IVF/ICSI。

经尿道射精管切开（TURED）或精囊镜（TUSV）手术可用于解除射精管梗阻或生殖道远端梗阻。

图4：精囊镜下的表现

OA患者治疗方案优选：

男性精道内径纤细，通常附睾管直径在150~250 μm，因此OA患者显微重建手术技术要求非常高。通常情况下，显微生殖道重建/微创外科技术相对于睾丸/附睾取精和体外受精（IVF）/卵胞质内单精子显微注射（ICSI）可使OA患者更多获益，成功重建手术可使很多患者自然受孕，或降低辅助生殖技术（ART）干预级别。当输精管梗阻导致OA，且排除女方不孕因素时，生殖道显微重建通常优于睾丸/附睾取精和IVF/ICSI。当发生以下情况时，取精和IVF/ICSI通常是OA患者更适宜的选择：①由于年龄或其他因素，女方卵巢储备功能正迅速下降；②女方存在不孕因素需要行IVF；③男方存在其他继发性不育情况；④外科重建手术无法实施或成功率极低。

同时OA重建术后无法立即知晓手术结果，需要等待观察2~3个月，甚至更长时间；因此，重建术中或术后可考虑精子冻存以备后期实施ART。重建不成功或再次梗阻后，需根据具体情况综合分析决定睾丸/附睾取精手术联合ICSI助孕；或者再次行生殖道重建，成功率略低于初次重建手术。

1.1.2不存在梗阻部位，进一步睾丸活检

睾丸活检不常规推荐用于区分OA与NOA，仅在无法根据临床表现、精浆生化和内分泌激素检测明确诊断或需要对步治疗提供病理依据时建议实施。

睾丸组织病理表现：生精功能低下；生精阻滞/唯支持细胞。

明确诊断：特发性非梗阻性无精子症（NOA）

NOA是指原发性睾丸功能衰竭或下丘脑/垂体功能异常等引起的生精功能障碍，从而导致射出精液中无精子存在的一类疾病。根据致病因素可分为先天性和获得性因素：

先天性因素主要包括：①染色体数目和结构异常，如Klinefelter综合征等；②Y染色体微缺失；③睾丸分化、精子发生、生精细胞和凋亡相关的基因突变及遗传多态性，如X-连锁TEX11基因、SOX5基因多态性等；④精子DNA甲基化、组蛋白乙酰化和非编码RNA等表观遗传学改变；⑤发育相关因素，如先天性无睾症、隐睾等；⑥内分泌相关因素，如特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）、Kallmann综合征等。

获得性因素主要包括：①精索静脉曲张；②感染，如睾丸炎可破坏睾丸生精细胞导致NOA；③睾丸肿瘤、睾丸扭转/外伤、医源性损伤等；④下丘脑或垂体疾病，如垂体肿瘤等；⑤一些严重的全身性疾病可导致NOA，如镰状细胞性贫血；⑥药物与毒素，如烷基化药物、棉籽油、环境化学毒素等；⑦环境因素，如射线、长期高温工作环境等。

治疗选择：遗传学咨询、显微睾丸取精术（micn-TESE）联合ICSI/PGT、卵胞质内单精子显微注射（ICSI）、植入前遗传学检测（PGT）、供精或领养。

1.1.2.1精索静脉曲张相关的无精子症

精索静脉曲张（VC）罕见导致无精子症，但在排除其他病因后，VC也是一个重要致病因素，其机制尚未完全阐明，可能与睾丸局部温度升高、血流动力学异常、代谢物返流、分泌功能障碍、自身免疫等有关。

图5：精索静脉曲张的血管表现

VC目前最有效的治疗方法是外科手术，应在睾丸受到不可逆损害前及早进行，以保护睾丸功能，避免潜在的不育风险。显微精索静脉结扎术疗效满意、复发率低、并发症少，可显著改善精液质量，提高妊娠率。有报道在精索静脉结扎术后，一部分非梗阻性无精子症（NOA）患者射出精液中出现精子，平均精子浓度升至1.3×10⁶/mL，平均精子活力19%。一项纳入7个研究包含1241例患者的荟萃分析结果显示，无精子症患者在辅助生殖技术（ART）前接受VC手术者较未手术者的活产率提高2.2倍。

精索静脉结扎术后精子参数改善的时间为3~12个月，且在术后进行显微睾丸取精更有可能检出精子。对于无精子症患者VC术后出现精子，也可选择精子冷冻保存以备生育需求。

图6：精索静脉曲张显微结扎手术

1.1.2.2腮腺炎性睾丸炎相关的无精子症

腮腺炎病毒通过血液循环到达睾丸间质后，可透过生精小管基膜，损伤生精上皮，引起睾丸生精上皮炎性病变，导致睾丸生精功能发生不可逆性损害。

腮腺炎性睾丸炎是青春期后期男性流行性腮腺炎引起的最常见并发症，在发生流行性腮腺炎3~4天后出现睾丸肿大，阴囊皮肤呈红色或红斑及水肿，可表现为血清FSH水平增高，有时LH水平也会增高，而睾酮水平往往正常。文献报道有60%~70%患者累及单侧睾丸，10%~30%患者累及双侧睾丸，30%~50%患者出现不同程度睾丸萎缩。累及单侧睾丸的患者中12%出现无精子症，累及双侧睾丸患者中60%出现无精子症。

治疗以抗病毒和消肿镇痛等处理为主，由腮腺炎性睾丸炎所致无精子症可采用外科取精治疗。

1.1.2.3放化疗相关的无精子症

用于治疗肿瘤疾病的放、化疗常会导致男性暂时甚至不可逆的性腺损伤。化疗药物的种类、数量、剂量、用药持续时间及治疗前患者的生育状态决定了生精功能损伤程度。不育和致畸是化疗药物的常见远期毒副作用，烷化剂如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸甲基苄肼和白消安等，以及铂类如顺铂和卡铂等均为明确的性腺毒性药物，可导致无精子症，还可显著降低睾酮水平。此外，抗代谢类药、长春碱类和拓扑异构酶类抑制剂也被证实与睾丸组织损伤有关。放射治疗的性腺毒性更为严重，放射线可通过直接损伤睾丸精原细胞、支持细胞和间质细胞，从而阻碍精子发生。分化的精原细胞对辐射非常敏感，单次低至0.1Gy的辐射剂量即可导致短期内生精停滞，0.65 Gy的辐射剂量可引起无精子症，1.2 Gy的单次辐射剂量可导致永久性无精子症。因此，任何剂量的睾丸放疗都应被认为可能增加生精能力受损的风险。通常在放疗后6个月时精子数量最低，生精能力恢复时间与接受放疗的总剂量相关。在接受＜1 Gy、2~3 Gy和4~6 Gy治疗的患者中，出现无精子症的持续时间分别为9~18个月、30个月和5年。

对于有生育意愿的患者，应该鼓励其在开始放、化疗之前在人类精子库保存精子，如果可以获取射出精液中的精子，可直接进行冷冻保存；或者在化疗结束后至少2年进行精液检查，如为无精子症，可进行TESE或micro-TESE，临床上优先推荐micro-TESE。

1.1.2.4睾丸肿瘤相关的无精子症

睾丸生殖细胞肿瘤（GCTs）占男性全部恶性肿瘤的1%~2%，根据不同来源可分为精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎瘤和绒毛膜癌。

致病危险因素有隐睾、既往睾丸肿瘤病史、睾丸肿瘤家族史、生精小管内生殖细胞瘤、睾丸发育不良综合征等。近2/3的GCTs患者精液参数呈现异常。临床Ⅰ期精原细胞瘤可行根治性睾丸切除手术，辅以放、化疗，可使超过90%的患者获得治愈；Ⅱ、Ⅲ期GCTs，除根治性睾丸切除手术外，还应进行腹膜后淋巴结清扫，伴有血清肿瘤标志物升高或远处转移者，以顺铂为基础的化疗可治愈大部分广泛转移的GCTs患者。保留神经的腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）可避免交感神经损伤和射精功能障碍；放疗辐射会损害睾丸精子发生。接受睾丸切除和化疗的患者发生长期无精子症的风险增加，对于有生育意愿的患者，在接受根治性睾丸切除术前/术中或睾丸病变活检时建议冷冻保存精子或睾丸组织。

1.1.2.5其他

对于其他原因不能解释的特发性NOA，可以选择基因检测，进一步明确病因，指导后续治疗。

1.2 FSH高

进一步检查AZF基因（检查项目：Y染色体微缺失）。

AZF各亚区包含的位点在男性生殖细胞发育的不同时期起着不同的作用，缺失区域与精子异常的表型有一定的联系；AZFa区缺失病理表现为唯支持细胞综合征；AZFb区缺失病理表现为精子发生停滞；AZFa区、AZFb区的完全缺失，手术获精概率极低，一般建议供精助孕或者领养；AZFc区缺失则有多种表现，睾丸显微取精术手术获精率（SRR）为50%~67%。

二、检查结果：睾丸体积小

2.1 FSH高+Inhibin B低

2.1.1染色体核型分析，明确：Klinefelter综合征

染色体异常包括染色体结构和数目异常。结构异常包括易位、倒位、重复和缺失等类型，其中平衡的染色体结构异常，如相互易位、罗氏易位和倒位，可以引起NOA或严重少精子症。

染色体异常中以性染色体异常最常见，如Klinefelter综合征（又称先天性睾丸发育不全、原发性小睾丸症、克氏综合征），即先天性曲细精管发育不全综合征，并以小而硬的睾丸、男子女性化乳房、性腺功能减退、卵泡刺激素（FSH）水平升高作为主要特征，其诊断主要依赖于染色体核型分析（约80%都是47、XXY核型，其他20%或者是47、XXY/46、XY的嵌合体，或者是含有更多X的染色体核型）。Klinefelter综合征患者在年轻时射出精液中可能存在精子，但会逐渐减少，甚至转为无精子症，因此可在患者刚进入青春期时冷冻保存精子。

治疗选择：遗传学咨询、micro-TESE联合ICSI/PGT、显微睾丸取精术（micn-TESE）、卵胞质内单精子显微注射（ICSI）、植入前遗传学检测（PGT）、供精或领养。

2.1.2睾丸萎缩

表现：无染色体核型分析方面异常，既往有炎症、创伤病史。

治疗选择：micro-TESE联合ICSI。

2.2 FSH低

进一步查黄体生成素（LH）、睾酮（T）、泌乳素（PRL）；垂体刺激试验；鞍区MRI；嗅觉试验；明确是否存在以下常见问题：

2.2.1特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）

目前一般将嗅觉正常、临床上又找不到明确原因的性腺功能减退症，称之为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）。因为卡尔曼综合征（KS）的嗅觉减退可表现为不同程度，所以有时不易截然区分KS和IHH，尤其是性腺功能减退症的患者常无仔细的嗅觉功能评估。有遗传学证据表明，编码GnRH和Kisspeptin受体的基因和IHH相关，而与GnRH神经内分泌细胞的迁徙无关（KS患者可能存在GnRH神经内分泌细胞的迁徙异常），提示KS和IHH可能有不同的遗传背景和发病机理。

对于低促性腺激素性性腺功能低下所致NOA，可以选择促性腺激素［hCG+人绝经期促性腺激素（hMG）］或促性腺激素释放激素（GnRH）泵治疗。治疗后精液中可见到精子的比率约75%。应用GnRH泵前，需先进行GnRH兴奋试验，以评估患者垂体功能。无生育需求和使用禁忌者可行睾酮替代治疗。高促性腺激素性性腺功能减退症除精液中无精子外还表现为血清FSH、LH水平升高，提示睾丸生精功能受损，需进一步查找病因，针对病因进行治疗。

2.2.2卡尔曼综合征（KS）

卡尔曼综合征是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症，是一种具有临床及遗传异质性的疾病，可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。其他内容可详见2.2.1。

2.2.3青春期延迟

男性假两性畸形、Klinefelter综合征、Y染色体微缺失、隐睾症、单基因突变等可致睾丸睾酮合成障碍和精子发生异常。此类患者表现为无精子症的同时，常伴有第二性征发育明显延迟。

2.2.3.1隐睾症相关的无精子症

隐睾是最常见的男性生殖器先天性畸形，出生婴儿发病率为2%~5%，在3月龄时，发病率自然降低至1%~2%。隐睾患儿一般无自觉症状，多为家长给患儿洗澡时偶然发现。单侧隐睾对患者生育力影响较小，但双侧隐睾患者生育力显著下降。睾丸活检研究显示1岁是隐睾睾丸生精细胞丢失最关键的节点，6~12月龄间为最佳手术时机，不宜超过18月龄，以期最大化地保护患儿患侧睾丸的功能，减少对成年后生育功能的损害，并降低睾丸癌变风险，及时矫正双侧隐睾，即使是在成年期进行手术，也可能使先前无精子症男性产生精子。

2.2.3.2男性假两性畸形相关的无精子症

属于性别畸形的一种，是指患者本身是男性生殖腺只有睾丸，外生殖器变化很大，可以表现为女性具有完全或不完全的第二性征，染色体核型正常。病因主要为雄激素的分泌、代谢及受体出现异常，其中以睾丸女性化综合征最为多见，这一类患者临床上表现为原发性闭经，不孕来就诊，呈女性的体型和女性的脂肪分布，有女性的习性，有正常的女性乳房，但是乳腺组织少，腋毛和阴毛稀疏或缺如，有女性外生殖器，小阴唇发育不良，人体发育正常或者细小，阴道呈盲囊状，女性内生殖器缺如发育不全，生殖腺为未降的睾丸，组织形态与睾丸相似。

两性畸形治疗的目的是让患者能以相对健康的身心适应社会生活，男性假两性畸形治疗性别选择需要在医生指导下，根据患者及家庭意愿慎重决择，选择男性治疗难度大，术后并发症和社会适应困难会比女性更明显。

2.2.3.3Y染色体微缺失相关的无精子症

染色体微缺失分为端点缺失、中间缺失，原因多与辐射、病毒感染，化学因子、转移因子或重组酶出现异常等有关。生殖方面的染色体微缺失，目前主要是指Y染色体的AZF缺失，参见“2.1 AZF基因”；Y染色体微缺失是仅次于Klinefelter综合征导致男性不育的第二大遗传因素，在无精子症患者中占8%~12%。因此，核型正常的无精子症患者可进一步做Y染色体微缺失筛查明确病因。由于Y染色体微缺失可以通过垂直遗传传递给子代男性，导致生育力降低，因此对Y染色体微缺失的患者，建议进行遗传学咨询。

2.2.3.4单基因突变相关的无精子症

CFTR基因突变引起的先天性双侧输精管缺如（CBAVD）以及PKD1基因突变引起的常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD）可导致OA，参见“1.1.1.2.1输精管缺如”。此外，精子的发生和成熟涉及基因较多，如与精原细胞复制与分化相关的NANOS1、SOHLH1，联会复合体形成相关的SYCE1、SYCP2、SYCP3、TEX11、MEIOB，同源重组修复相关的TEX15、FANCM，细胞间桥形成相关的TEX14等，以上基因变异均可造成精子发生障碍，但这些基因型比例低，相关研究样本较少。对于其他原因不能解释的特发性NOA，可以选择基因检测，进一步明确病因，指导后续治疗。

2.2.4垂体功能减退

对男性下丘脑-垂体-睾丸轴（hypothalamic-pituitary-testicular axis，HPTA）的认识，由于促性腺激素释放激素（GnRH）分泌缺乏或传递异常，可抑制促性腺激素分泌，进而导致睾丸不同阶段的生精阻滞。

2.2.5垂体肿瘤

由内分泌因素引起的无精子症一般可用内分泌激素治疗（如hCG、hMG等）。高泌乳素血症可用多巴胺受体激动剂，如溴隐亭、卡麦角林治疗，一些患者需行头颅MRI排除泌乳素腺瘤可能；由下丘脑或垂体肿瘤引起的无精子症，可通过对原发病灶的处理而获改善；存在嗅觉异常，或是行GnRH激发试验后FSH、LH水平上升明显者，考虑下丘脑功能异常、垂体功能正常，在患者充分知情同意的前提下，可采用GnRH泵或hCG+hMG治疗。

这么复杂的无精子诊疗流程，不知道你能看懂多少。