高泌乳素血症（泌乳素瘤）怀孕期间如何管理？

泌乳素（PRL）是一种垂体前叶激素，主要作用是诱导和维持乳腺分泌乳汁。正常育龄期女性血清泌乳素水平一般＜25ng/ml。

高泌乳素血症是由多种因素导致的血清泌乳素升高，主要表现为闭经、溢乳、月经稀发、不孕和肿瘤压迫症状等，是导致女性生育障碍的重要原因。高泌乳素血症女性妊娠期以药物治疗为主，动态监测及评估，多学科协作，进行精细化个体化的综合管理，以期获得良好的妊娠结局。

高泌乳素血症的定义

各种原因引起的外周血PRL水平持续增高的状态称为高泌乳素血症。

根据血清泌乳素水平，高泌乳素血症分为：

➤ 轻度25～50ng/ml；

➤ 中度50～100ng/ml；

➤ 重度＞100ng/ml。

高泌乳素血症好发于20～50岁的女性，发病率约为1/10000，发病高峰在30岁左右，其中40％的高泌乳素血症为特发性。

高泌乳素血症的病因

高泌乳素血症由多种生理性、药物及病理性原因所致。

➤ 生理性的因素包括：妊娠、哺乳、应激、运动等；

➤ 药物性因素主要包括拮抗下丘脑多巴胺或增强泌乳素释放因子刺激而引起高 PRL血症的药物，如酚噻嗪、甲基多巴、吗啡、可卡因、雌激素、口服避孕药、异烟肼等；

➤ 病理性因素主要包括下丘脑或邻近部位病变及垂体疾病、原发性甲状腺功能减退、慢性肾功能不全、肝硬化、胸壁疾病及乳腺慢性刺激等。

高PRL血症中20％～30％有垂体瘤，最常见为泌乳素瘤。垂体泌乳素瘤占所有垂体神经内分泌肿瘤的30％～50％。

高泌乳素血症的治疗

高水平的PRL通过抑制GnRH脉冲，导致排卵障碍、黄体功能不全，从而引起生育障碍，不孕症的女性中高泌乳素的发病率在9％～17％不等，复发性流产中的发生率为2％～5％。因此，对于有生育要求的高泌乳素血症的治疗原则是针对病因，使PRL水平恢复正常，缩小垂体肿瘤体积，恢复正常月经和排卵，减少并发症并预防复发。

药物治疗是首选的治疗手段，多巴胺受体激动剂（DAs）是几乎所有垂体泌乳素瘤的主要治疗方法，包括微腺瘤、大腺瘤或巨大腺瘤。DAs如溴隐亭、卡麦角林、喹高利特等，其治疗效果与个体敏感性有关，可有效抑制PRL分泌和减小肿瘤大小；长效DA（卡麦角林）也常用于临床治疗，小剂量间隔给药（0.25～0.5mg，每周 1次），药物副反应轻，依从性高，但价格较昂贵。

应用DAs治疗2年或更长时间后，如PRL正常、垂体肿瘤消失，应考虑减量或停药。手术治疗的指征包括对DAs耐药或不能耐受，或者大剂量的DAs不能降低PRL或缩小肿瘤体积，或发生垂体卒中等。轻度PRL升高患者如月经规律有排卵，可能存在大分子PRL，定期复查，无需治疗。

PRL轻度升高且伴有临床症状，应积极治疗使PRL恢复正常水平。药物性高泌乳素血症停药3天后复查血PRL，如无明显升高一般不需治疗。

高泌乳血症的妊娠前处理

妊娠时机

高泌乳素血症经治疗后血清PRL维持正常水平10～12个月有利于改善不孕。妊娠前存在垂体微腺瘤的患者，PRL水平降至正常，恢复规律月经后可以妊娠。对于有生育计划的大腺瘤女性，需在溴隐亭治疗腺瘤缩小后方可妊娠；巨大PRL瘤可考虑减瘤手术，解除肿瘤的压迫症状，保留垂体功能。对于存在鞍外肿瘤的患者，只有在肿瘤缩小到鞍区边界后才可妊娠。

PRL恢复正常后如仍未能恢复排卵，可采用DAs联合促排卵治疗，DAs可降低黄体生成素（LH）的水平，增加卵巢对药物的敏感性，提高妊娠率；如卵巢储备功能不佳或下丘脑垂体功能低下时，可应用外源性激素辅助生育。

备孕期用药

DAs与垂体前叶的D2受体结合，减少PRL细胞增殖，从而减少PRL的合成，减小肿瘤体积。视野缺损多在2周内改善，3～6个月后肿瘤体积明显缩小。

虽然溴隐亭与卡麦角林均为美国食品药品监督管理局B类药物，溴隐亭比卡麦角林的半衰期更短，溴隐亭具有较高的安全性，因此有生育要求的患者，首选溴隐亭为主。喹高利特安全性较差，因此不建议准备生育的女性患者使用。

DAs常见的副反应包括恶心、头痛、嗜睡以及体位性低血压等，因此，应从小剂量开始给药，逐渐增加，以最低有效剂量维持。初始剂量为1.25mg/d，随餐服用，1周后增加至 2.5mg/d，每周增加1.25mg，直到月经和排卵恢复，通常有效剂量为5～7.5mg/d，逐步量过程中应注意监测副反应，确认妊娠后尽快停药，如果用药期间意外妊娠，不建议因用药而终止妊娠。

在妊娠前存在垂体微腺瘤的患者，由于黄体功能维持的需要，应在孕12周后停药；妊娠前大腺瘤患者，垂体磁共振成像（MRI） 检查提示肿瘤体积缩小，可分次减量，每1～2个月减少1.25mg/d，以最低有效剂量维持PRL正常水平，妊娠期间推荐全程用药。

停用药物后垂体腺瘤会复发，应用DAs ２年以上，停药后复发率明显低于短期应用的患者，停药后1年内是复发的高风险时间，停药后每月监测PRL水平，3个月后每半年复查，以后每年复查，如有复发，应以最低有效剂量维持。

妊娠前手术或放射治疗指征

对于不能耐受药物治疗、药物治疗效果不佳（PRL正常但肿瘤没有缩小）、巨大腺瘤伴压迫症状（剧烈头痛和视野缺损）者，可考虑手术治疗。

大多数情况下，经蝶窦入路手术不会损伤性腺轴，手术效果取决于外科医生的技巧和经验；放射治疗仅用于手术失败或考虑恶性肿瘤的患者，治疗后30％的患者PRL可恢复到正常水平，但治疗周期长，可能伴发垂体功能减退等。

妊娠期评估与处理

妊娠期血PRL水平监测

不推荐孕期常规监测。健康女性妊娠期雌激素水平升高，导致垂体泌乳细胞增生，PRL水平在妊娠5～8周开始升高，与PRL细胞的大小和数量的增加相关，PRL对正常刺激（如睡眠、饮食、哺乳） 的反应在整个妊娠期都保持不变，因此PRL不是妊娠期垂体泌乳素瘤进展的监测指标。

患有大分子高泌乳素血症（生物活性大分子）的女性在妊娠和哺乳期间会产生正常量的生物活性泌乳素。

妊娠期MRI检查

不推荐孕期常规检查，但应重视临床症状的评估。微腺瘤患者妊娠后瘤体较少增大，而大腺瘤患者妊娠后瘤体增长可能性达25％以上。垂体微腺瘤和大腺瘤患者妊娠期间每3个月进行临床评估，不包括血清PRL水平的监测；未经手术治疗的大腺瘤患者，可增加产检次数和视觉检查，如出现头痛或视野缺损等肿瘤压迫症状，则需进行不含钆的MRI检查以及请神经科和眼科评估。

巨腺瘤患者的药物维持治疗应由临床医生决定，妊娠期间继续使用溴隐亭的报道较其他DAs相对较多，没有明确的药物不良反应报告。对于不能耐受溴隐亭的患者则可使用卡麦角林。

用药期间建议每3个月进行临床评估和视觉评估，如出现压迫症状，应选择不含钆的MRI扫描；如MRI检查结果提示与临床表现相关的肿瘤生长，则需重新评估药物治疗，重新调整服用DAs仍无法控制垂体瘤增长的症状，药物治疗效果欠佳时，优先选择在妊娠中期进行手术治疗，如已近足月，可考虑终止妊娠。

妊娠期用药

妊娠期用药的基本原则是将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内。DAs对胎盘PRL没有抑制作用。在使用溴隐亭的6272例妊娠或使用卡麦角林的1061例妊娠中，母胎结局没有明显异常。

尽管溴隐亭和卡麦角林已证实对妊娠过程或胎儿没有不良影响，但如果药物治疗期间妊娠，原则上应停药；如发现孕妇有服用DAs的病史，也不推荐因此终止妊娠。由于妊娠期间停用药物，可能导致肿瘤生长，因此应仔细监测临床症状，如头疼、视野缺损、尿崩症等。

产后处理

有观察发现产后血清PRL水平可能低于受孕之前。更有部分患者，高泌乳素血症可以在产后自愈。没有证据支持哺乳会刺激肿瘤生长，对于有哺乳意愿的妇女，除非妊娠诱导的肿瘤生长需要治疗，一般在结束哺乳后复查PRL水平再开始使用DAs。

因DAs抑制泌乳，需要药物治疗且计划哺乳的女性，可在产后4～6周复查MRI评估肿瘤，权衡利弊。

随着监测及诊疗手段的发展，越来越多的高泌乳素血症女性面临生育问题，应重视围妊娠期的合理监测、纵深研究DAs药物治疗对妊娠影响，对于罹患垂体腺瘤的女性，围妊娠期应由产科与神经外科医师共同管理，最大限度的减少并发症，以获得良好的妊娠结局。

来源 MediEndo周讯