胸腺肿瘤免疫治疗的研究进展

胸腺肿瘤免疫治疗的研究进展

摘要

胸腺上皮性肿瘤是一种罕见的前纵隔肿瘤，发病率较低，目前手术仍是胸腺肿瘤最主要的治疗手段。然而对于晚期不可切除的胸腺肿瘤来说，非手术治疗是必然选择。传统的治疗方式包括化疗及放疗，但疗效有限。随着免疫治疗应用于临床，部分研究已开展关于胸腺肿瘤免疫治疗的探索。胸腺肿瘤发病率较低，目前的免疫治疗研究多为小型回顾性分析。本文对胸腺肿瘤免疫治疗的临床应用及基础研究进展进行综述。

胸腺上皮性肿瘤(TET)是一种罕见的前纵隔肿瘤，发病率较低，约0.13/10万人[1]。根据WHO分类标准[2]，目前组织学分类区分为胸腺瘤(A型、AB型、B1型、B2型、B3型)和胸腺癌(C型)。与胸腺瘤相比，胸腺癌组织学行为上明显表现为恶性，存在显著的细胞异型性，不具有器官样结构，侵袭性强，预后差，5年生存率仅28%~67%[3]。手术仍是胸腺肿瘤最主要的治疗手段，手术完全切除和肿瘤组织学是影响预后的最重要因素。对于不能手术切除的患者来说，非手术治疗是必然选择。胸腺瘤的非手术治疗主要包括放疗和化疗，近年来，随着精准医学的发展，免疫治疗和靶向治疗也逐渐开始探索。

近年来随着免疫治疗的发展，免疫检查点抑制剂在多种恶性肿瘤的疗效已得到证实。免疫检查点抑制剂主要包括程序性死亡因子受体-1(PD-1)、程序性死亡因子受体配体-1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)等。PD-1主要在T细胞、B细胞和NK细胞中表达，与PD-L1和PD-L2配体结合，抑制局部抗肿瘤免疫应答。阻止PD-1与PD-L1结合可阻断这种抑制作用，恢复部分T细胞功能，增强局部抗肿瘤作用[4]。

由于胸腺肿瘤发病率较低，目前的免疫治疗研究多为小型回顾性分析。本文旨在对胸腺肿瘤免疫治疗的临床及基础研究进展进行综述。

PD-L1在胸腺肿瘤中的表达

PD-L1在肿瘤中的表达被评估为一种潜在的免疫效果预测性生物标志物，在胸腺肿瘤中表达丰富。Katsuya等[5]报道23%的胸腺瘤和70%的胸腺癌PD-L1高表达，该研究使用抗体为E1L3N。Yokoyama等[6]报道54%的胸腺瘤和80%的胸腺癌过度表达PD-L1，该研究使用抗体为EPR1161。Marchevsky等[7]应用SP142克隆研究38例胸腺瘤和8例胸腺癌，发现92%的胸腺瘤和50%的胸腺癌表现出较高的PD-L1表达。

尽管评估胸腺肿瘤细胞PD-L1程度的各项研究使用了不同抗体，但均获得了类似结果，表明胸腺肿瘤上皮细胞表现出相对丰富的PD-L1表达(表1)。这些结果支持免疫治疗在胸腺肿瘤中的潜在临床疗效，目前该治疗方式仍处于临床试验阶段。

表1 胸腺肿瘤PD-L1的表达概况

PD-L1表达与胸腺肿瘤预后关系

PD-L1表达对预后的影响仍存在争议，目前研究数据并不一致。Katsuya等[5]的研究表明胸腺癌比胸腺瘤的PD-L1表达率更高(从A、AB和B型的23%增至胸腺癌的70%，E1L3N抗体)，但与胸腺肿瘤预后无相关性。Weissferdt等[8]也报道PD-L1表达与胸腺肿瘤预后无相关性。而Padda等[9]认为胸腺肿瘤侵袭性越强，PD-L1表达越高，患者总体生存率越低。与之相反，Arbour等[10]的研究发现胸腺瘤比胸腺癌的PD-L1表达率明显增高(10/12例胸腺瘤表达阳性，4/11例胸腺癌表达阳性，E1L3N抗体)，且PD-L1高表达与更长的总生存期相关。

表2 胸腺肿瘤的免疫治疗

不同研究得出不同甚至相反结论的原因可能在于：(1)目前尚未明确PD-L1表达是否确实可以预测患者预后和生存率，是否可以成为指导免疫治疗的生物标记物。有研究发现PD-L1阴性表达的肿瘤中，部分也对免疫治疗发生作用。(2)PD-L1是一种可诱导的标记物，随时间推移可上调、下调。其表达可能在化疗或靶向治疗后改变，如胸腺肿瘤在苏尼替尼治疗后可出现PD-L1表达增加[11]。这对存档肿瘤样本是否适合评估PDL-1状态提出了疑问。(3)PD-L1表达和预后数据受到技术变量挑战。即使同一肿瘤类型，使用不同的抗体克隆、染色方案和评价方案均会对研究产生影响。

胸腺肿瘤中免疫治疗的临床研究

1．帕博利珠单抗

目前研究表明，帕博利珠单抗在胸腺癌治疗中有积极作用。

美国一项单臂、单中心、二阶段研究[12]纳入40例患者，每3周静脉注射200 mg帕博利珠单抗，最长持续2年。其中1例(3%)表现为完全缓解，8例(20%)部分缓解，总体反应率22.5%(9/40)；21例(53%)病情稳定，10例(25%)病情进展，共30例(75%)实现了疾病控制(病情缓解+病情稳定)。9例完全或部分反应患者的中位反应时间为22.4个月(95%CI：12.3~34.7)，21例病情稳定患者的中位持续时间为6.8个月(95%CI：1.8~11.7)。该研究中，中位无进展生存期4.2个月(95%CI：2.9~10.3)，中位总生存期24.9个月(95%CI：15.5~未达到)。该研究共录入37例肿瘤标本的PD-L1免疫组化数据(22C3抗体)。PD-L1表达超过50%的患者中，6例部分或完全反应，5例疾病进展，1例死亡。PD-L1表达小于50%的患者中，23例疾病进展，14例死亡。PD-L1高表达患者比低或无表达的中位生存期更长(24个月对2.9个月)。高表达患者的总生存率也比低或无表达患者更长。该研究在36例样本中成功进行了全外显子测序，观察到130个体细胞突变，每例体细胞突变中位数3个；4例未发现体细胞突变。最常见突变类型是错义突变[80个，62%(80/130)]，其中51个(64%，51/80)被确定为有害突变。最常见突变基因是TP53[ 13例，36%(13/36)]。然而，研究发现突变基因与免疫治疗的疗效及副作用无相关性。

韩国一项单臂、单中心、二期研究[13]纳入33例患者，其中胸腺癌26例，胸腺瘤7例。每3周静脉注射200 mg帕博利珠单抗，最长持续2年。7例胸腺瘤中，2例部分缓解，5例病情稳定，总体反应率28.6%(95%CI：8.2%~64.1%)，疾病控制率100%(95%CI：64.6%~100%)。26例胸腺癌中，5例部分缓解，14例病情稳定，总体反应率19.2%(95%CI：8.5%~37.9%)，疾病控制率73.1%(95%CI: 53.9%~86.3%)。胸腺瘤和胸腺癌的中位无进展生存期均为6.1个月(95%CI：4.3~7.9对95% CI：5.1~7.1)，胸腺癌中位总生存期14.5个月，胸腺瘤中位总生存期仍未达到。该研究共计入24例患者肿瘤标本的PD-L1免疫组化数据(22C3抗体)，其中14例(58.3%)PD-L1高表达(5例有部分或完全反应)，10例PD-L1表达较低或无表达(均无病情缓解)。这和上述美国研究结论一致，胸腺瘤PD-L1表达率越高，临床缓解率越高。该研究的免疫组化结果显示，PD-L1表达与PD-L1 mRNA表达有较强相关性。与无应答者相比，4例有应答者的肿瘤上均有较高PD-L1 mRNA表达。研究未发现与mRNA表达相关的基因差异表达。

2．纳武利尤单抗

2018年，日本一项关于不可切除或复发性胸腺癌的单臂、多中心Ⅱ期研究[14]纳入15例患者，每2周静脉注射3 mg/kg纳武利尤单抗。未观察到完全或部分缓解结果，11例(73.3%)病情稳定，4例病情进展，中位无进展生存期3.8个月(95%CI：1.9~7.0)。因未达到预期目标，该研究提前终止。目前尚无充分证据解释帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在胸腺肿瘤临床研究中的明显差异。该研究未检测患者PD-L1表达情况，其表达率是否是纳武利尤单抗疗效的重要影响因素尚未可知。

3．阿维鲁单抗

阿维鲁单抗是一种全人类抗PD-L1 IgG1单克隆抗体。

2019年一项阿维鲁单抗治疗胸腺肿瘤研究[15]纳入8例患者(胸腺瘤7例，胸腺癌1例)，每2周静脉注射10~20mg/kg阿维鲁单抗。其中，3例胸腺瘤患者接受了20 mg/kg剂量治疗，1例表现为确定的部分缓解，1例表现为未确定的部分缓解，1例病情稳定。另外的3例胸腺瘤患者和1例胸腺癌患者接受了10 mg/kg剂量治疗，胸腺癌患者病情稳定；胸腺瘤患者中1例表现为确定的部分缓解，1例表现为未确定的部分缓解，1例病情稳定。

尽管入组时已排除自身免疫性疾病及使用免疫抑制剂的患者，仍有5例(62.5%)患者应用阿维鲁单抗后出现严重(3或4级)免疫相关不良事件，包括自身免疫性皮肌炎/肌炎和呼吸肌功能不全。研究提前终止。

该研究还报道了胸腺肿瘤免疫治疗前后的分子生物学分析。研究检测了54例胸腺肿瘤标本的PD-L1免疫组化数据，其中胸腺瘤19例，胸腺癌35例。胸腺瘤患者中，16例(84%，16/19)PD-L1表达阳性，3例PD-L1表达阴性。胸腺癌患者中，31例(89%，31/35)PD-L1表达阳性，其中17例(49%，17/35)低阳性表达，14例(40%，14/35)高阳性表达；4例(11%，4/35)未检测到表达。

研究对入组患者治疗前、后的组织样本进行PD-L1免疫组化检测发现，治疗前、后的肿瘤组织样本(共2例)中均有分散的PD-L1阳性淋巴细胞，对照组正常胸腺组织也有类似发现。对2例胸腺肿瘤组织治疗前、后的肿瘤内免疫浸润分析发现，治疗前2例均有未成熟T细胞，表达TdT、CD1a/CD5、CD4/CD8。治疗后1例有成熟的CD8阳性T细胞，未发现Tdt和CD1a，该患者为可证实的部分缓解；另1例治疗后仍有表达TdT、CD1a/CD5、CD4/CD8的未成熟T细胞，该患者病情稳定。该研究样本量太少，未得出有统计学意义的结果。

该研究对8例患者的外周血免疫细胞亚群进行了分析。通过外周血单个核细胞分离检测技术，共完成治疗前、后123个免疫细胞亚群检测。与无应答者相比，部分缓解患者的肿瘤组织样本中，治疗前有更高的淋巴细胞数和更低的B细胞、调节性T细胞、树突状细胞(cDCs)和NK细胞数，而且T细胞抗原受体(TCR)多样性更高。

总结与展望

因胸腺肿瘤罕见，大的随机性研究完成困难，目前均为小样本研究。根据NCCN指南[16]，含铂双药化疗方案是转移性、不可手术或复发性疾病的主要治疗方法。一线化疗失败后，免疫治疗是一个可以考虑的选择，帕博利珠单抗已被NCCN指南作为二线治疗推荐。未来需进一步探寻免疫治疗作用机制，阐明PD-1/PD-L1在胸腺肿瘤中的意义，减少免疫相关并发症发生，发现新的研究方向。

原文链接： https://mp.weixin.qq.com/s/JMTUAHBDDVcWyjDy9nxagQ