重症药疹的治疗进展

重症药疹 ( severe cutaneous adverse drug reactions，SCAＲs) 是严重的药物不良反应，包括重症多形红斑型药疹( Steven－Johnson syndrome，SJS) 、大疱性表皮坏死松解型药疹又名中毒性表皮坏死松解症 ( toxic epidermal necrolysis，TEN) 、急性泛发性发疹型脓疱病 ( acute generalized exanthematous pustulosis， AGEP) 、药物超敏反应综合 征(drug hypersensitivity syndrome or drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DＲESS) 。

近年来，又将泛发性大疱性固定型药疹 ( generalized bullous fixed drug eruptions， GBFDE) 归为重症药疹的一个类型。

重症药疹虽然发病率较低，但重症药疹患者往往病情重、进展快，死亡率较高，尤其是 TEN 和 DＲESS 的死亡率极高，其中TEN 的死亡率高达 20% ～ 30%。除常见的药物外，一些新的致敏药物被报道，如降压药物( 大麻二酚、氢氯噻嗪) ，抗真菌药物( 灰黄霉素、特比萘芬) ，非甾体抗芳香化酶 ( 来曲唑) 等。

重症药疹的治疗：

1 停用可疑致敏药物和对症支持治疗

所有的药疹疑似患者，一经诊断，应立即停用可疑致敏药物，同时加强营养等支持疗法。

由于重症药疹患者皮损面积较大，导致水分散失快，蛋白大量流失，易继发皮肤感染，因此在治疗时应注意水电解质平衡、皮损护理、防治继发感染，特别要注意加强腔口部位比如眼睛、口腔、鼻腔及外阴的护理，避免感染和局部粘连。除皮肤损害之外，因重症药疹可累及各个内脏系统，临床应密切关注患者相关检验、检查结果，防治并发症。

2 糖皮质激素

糖皮质激素仍然是治疗重症药疹的一线用药。

一方面，糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性细胞引起的炎性反应; 能抑制转录因子 ( NF－κB) 活化，从而抑制免疫反应、嗜酸细胞增殖、炎性因子的产生、释放及抗体的产生。另一方面，大剂量糖皮质激素能够抑制 T 细胞诱导的角质形成细胞的凋亡。因此，早期足量系统使用糖皮质激素，对病情的转归和预后有益，是目前治疗重症药疹最重要的方法之一。然而，糖皮质激素的使用剂量及使用时机仍存在争议。

鉴于长期使用糖皮质激素会产生多种不良反应，因此使用激素时应监测血糖、血压等指标的变化、调节胃肠道功能、纠正水电解质紊乱，并根据病情选择是否使用糖皮质激素及最佳使用剂量。

3 静脉注射免疫球蛋白( IVIg)

当患者使用了较大量糖皮质激素仍不能满意控制病情或出现激素不良反应时，可同时使用静脉注射免疫球蛋白( IVIg) 。

IVIg 能通过阻断 Fas －FasL 结合，中断细胞凋亡的信号传导，从而阻止药物诱导的角质形成细胞坏死。另外，Ig 还可与循环免疫复合物结合成不溶性复合物，从而被网状内皮及时清除; 并结合特异性 B 细胞受体，使其功能下调，减少致病性抗体合成。

在疾病的初期大剂量糖皮质激素能快速控制病情。但单纯应用大剂量糖皮质激素不会减少疾病的恢复时间，联合免疫球蛋白治疗则能够减低糖皮质 激素用量，缩短住院时间，显著提高治愈率。

4 血液净化

常用于治疗重症药疹的血浆净化疗法为血浆置换、血液灌流。辅助血浆置换治疗后对重症药疹患者有较好的疗效，血浆置换后，患者血清的白细胞介素 ( 2、6) 、TNF－α、INF－γ，Fas L 和毒素降低。患者的血常规、肝肾功能均会有改善，明显降低了最大糖皮质激素的控制用量。

一项前瞻性研究结果显示与糖皮质激素和( 或) IVIg 相比，血浆置换作为一线治疗策略在降低 TEN 患者的死亡率及缩短重症监护病房住院时间方面具有明显优势。然而，他们同时发现与单独血浆置换的效果相比，血浆置换联合 IVIg 和( 或) 糖皮质激素可能并没有优势。

血液净化可有效清除致病因子，加快皮肤和多个器官愈合和恢复，改善预后。因此，早期连续性血液净化治疗重症药疹是一种安全而有效的临床方法。但由于治疗费用昂贵，目前难以在医院大规模推广这种疗法，并且血液净化是单独使用还是联合 IVIg 和( 或) 糖皮质激素更有益于重症药疹患者还需更多随机对照研究的支持。

5 生物制剂

5．1 TNF 因子拮抗剂

TNF－α 引起重症药疹爆发的发生机制有以下几个方面:

①当药物被吸收到体内， 激活特异性 T 淋巴细胞分泌 TNF －α，刺激角质细胞和内皮细胞并介导了皮肤、黏膜的免疫反应;

②TNF－ α 介导 IV 型变态反应;

③在 TEN 中，TNF－α 可以通过激活诱导型一氧化氮合酶在 FasL 介导的角化细胞凋亡过程中发挥作用。并且创伤越重，TNF－α 水平越高，因此可以通过抑制 TNF－α 来控制损伤。国内外均有使用 TNF－α 拮抗剂成功治疗重症药疹的报道。

最近的研究发现 SJS /TEN 患者具有高水平的 CTL( 一种特异性 T 细胞) 相关细胞因子，趋化因子或细胞毒性蛋白，包括 TNF－α 和颗粒溶素。

虽然使用依那西普和糖皮质激素治疗 SJS /TEN 患者有类似的死亡率，但经依那西普治疗的患者的皮肤愈合时间比糖皮质激素短。TNF－α、颗粒溶素、调节性 T 细胞、可诱导的一氧化氮及 TNF－α 介导的 IV 型变态反应均在 SJS /TEN 发病过程中起了至关重要的作用，直接或间接诱导角质细胞死亡。SJS /TEN 患者在使用 TNF－α 拮抗剂后颗粒溶素、TNF－α 的浓度显著降低。

与传统的系统应用糖皮质激素疗法相比，TNF－α 拮抗剂对中度至重度 CTL 介导的 SCAＲ患者的皮肤愈合时间较短，胃肠道不良反应的发生率较低。皮肤完全愈合的时间越长，感染的风险越高，这是导致死亡的常见原因，并且会增加总住院时间。因此，TNF－α 拮抗剂在缩短皮肤愈合时间这一获益上显得尤为重要。此外，系统应用糖皮质激素的常见不良反应如上消化道出血，而依那西普则很少见。但依那西普也可能发生其他不良反应，由于 TNF－α 抑制剂的免疫抑制功能，因此认为继发感染是较严重的。但是，尚无任何随机对照试验证实对 SJS /TEN 患者使用 TNF－α 抑制剂会增加感染风险。另外，高血压、高血糖、恶性肿瘤等也是能否使用 TNF－α 抑制剂的重要问题。由于 TNF－α 在 SJS /TEN 的发病过程中发挥了重要作用，所以目前关于 TNF－α 拮抗剂应用于重症药疹的治疗的报道主要集中在对 SJS /TEN 的疗效上。

目前来看，TNF－α 抑制剂是一种安全有效的 SJS /TEN 治疗药物，抗 TNF－α 生物制剂将来可能会作为 CTL 介导的 SCAＲ的一种有效药物。

5．2 美泊利单抗

美泊利单抗( 抗 IL－5 抗体) 已被证明可用于其他嗜酸粒细胞疾病，例如嗜酸性粒细胞增多综合征，严重嗜酸性粒细胞性哮喘等。而 DＲESS 患者常伴有嗜酸细胞的增高或异常淋巴细胞的出现。因此美泊利单抗用于治疗嗜酸细胞增多的 DＲESS 可能具有较好的疗效。

5．3 奥马珠单抗

一例应用奥马珠单抗( 抗 IgE 抗体) 治疗 TEN的研究监测了患者使用奥马珠单抗前后免疫球蛋白( Ig) 的变化，在使用奥马珠单抗后 CＲP、ECP ( 嗜酸性阳离子肽) 、 IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA 和 IgM 水平明显降低。并且患者的红斑、水肿和黏膜症状减轻，因此， 猜测 ECP 在 TEN 的免疫反应中可能起着重要作用。但目前缺乏更多的证据证明奥马珠单抗对重症药疹患者的治疗有积极作用。

6 免疫抑制剂

6．1 环孢素 A

环孢素能干预 Fas－FasL 结合、抑制 TNF－α 分泌、抑制 CD8+细胞毒性 T 细胞发挥抗凋亡作用。环孢素 A 能否作为重症药疹的治疗手段之 一，还需大量的临床证据支持。

6．2 环磷酰胺

环磷酰胺( CTX) 是一种细胞周期非特异性免疫抑制药，对机体的细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。有研究表明大剂量环磷酰胺冲击治疗既能抑制 KT4 细胞，又能降低 OKT8 的活性，并抑制抗体产生，通过抑制细胞介导的毒性及抑制核因子 ( NF) －kB 的下调阻止角质形成细胞凋亡，这可能是 它治疗重症药疹的重要机制之一。但应用环磷酰胺治疗重症药疹的案例并不多。

7 预防

经多年的研究发现，人类白细胞抗原基因的表达与某些药物引起的重症药疹的发病有关。

据报道，卡马西平诱导的 DＲESS与 HLA－B* 15 ∶ 02 等位基因有关。美国食品药品管理局( FDA) 于 2007 年 12 月 12 日发布通知，“HLA－B* 1502 等位基因阳性者服用卡马西平可能发生严重的皮肤不良反应”，建议临床医生在应用卡马西平之前，对患者进行 HLA－B * 1502 等位基因筛查，这将有助于提高卡马西平用药安全性，降低 DＲESS 的发生率。

此外，氨苯砜和别嘌醇诱发DＲESS 分别与 HLA－B* 13: 01 和 HLA－B * 58 ∶ 01 等位基因有关，奥卡西平诱发重症药疹可能与 HLA－A* 31: 01 有关，HLA* B62 可能是哌拉西林/他唑巴坦引起药物不良反应的危险因素 等。因此，用药前对患者进行相关基因检测可能有助于预防重症药疹的发生。