伴TP53突变及复杂核型的B急淋复发后多种治疗方案无效，怎么办？-- 5岁患儿的艰难治疗之路

初诊

患儿，男，5岁7月。2018年2月因“发热、咳嗽伴皮肤出血点”就诊，查血白细胞30×10^9/L 、血小板12×10^9/L，诊断为急性B淋巴细胞白血病，给予正规化疗。化疗第33天骨髓流式残留白血病阳性，巩固治疗前流式残留转阴，后规律化疗至2020年1月。

白血病复发，外院治疗持续不缓解且出现严重并发症

2020年1月患儿出现骨痛、乏力，查骨髓细胞形态学：原幼淋占80.5%，白血病复发。给予含硼替佐米、长春新碱、培门冬、米托蒽醌、地塞米松的方案再次诱导化疗，期间出现急性胰腺炎、神经损害(四肢瘫痪)、肺炎、高血压、心肌及肝损害等严重并发症，评估骨髓未缓解，后续调整用药方案，持续未缓解。

首次就诊我院情况

2020年6月3日患儿首次来我院就诊。入院时一般状况差，消瘦。头低垂、不能完全竖立。双上肢肌力4级，双下肢肌力3级，不能站立。口唇可见出血点，上口唇散在点状溃疡。

查外周血白细胞1.98×10^9/L、血红蛋白73g/L、血小板32×10^9/L（依赖输血）。外周血细胞形态：幼淋占70%，外周血流式：可见66.84%白血病细胞，表达CD19、CD22、CD38。339种血液肿瘤相关基因突变筛查：TP53及NRAS、KRAS基因突变。染色体检测：复杂染色体核型。相关结果如下：

血液肿瘤相关基因突变筛查

染色体核型分析(高分辨)

入我院后尝试多种治疗方案仍不缓解

由于患儿外周血肿瘤细胞比例过高（70%），无法采集细胞行CART治疗，故给予其他抗肿瘤治疗。先予以CD3/CD19双特异性抗体治疗2天，肿瘤细胞持续增加，血白细胞升至12.91×10^9/L、外周血幼淋占94%。又先后予以噻替派等化疗药、BCL-2抑制剂，以及2次CD22单抗。至6.22日外周血白细胞数降至0.21×10^9/L，但幼稚淋巴细胞比例仍为68%。

挽救性移植及严重并发症处理

患儿无法行CART细胞治疗，其他治疗均不能达到缓解，和移植科商议后考虑挽救性移植，转入移植科。2020.7.10日行父供子异基因造血干细胞移植，期间出现肝静脉闭塞（4级）合并严重感染(败血症、肺部及肠道感染)，予以去纤苷、免疫抑制剂联合积极抗感染等治疗后转危为安。+1月评估骨髓未缓解、幼淋占8%，流式表达CD19、CD22、CD20、CD38（见下图）。

移植后供者CART细胞治疗

由于强移后疾病未能缓解，家属仍要求积极治疗，患儿又从移植科转回血液科拟行供者CART细胞治疗。转入时患者一般情况差，伴发热、腹水，疾病进展肝脾迅速增大（肝大平脐、脾大肋下2指）。又给予CD38单抗、化疗及靶向药后肝脾缩小。

2020.8.21日回输供者鼠源CD19-CART细胞，期间出现3级细胞因子释放综合征，予以激素及其他对症支持治疗后体温降至正常、症状缓解。

CART后第17天评估，骨髓细胞形态学完全缓解、流式转阴、肝脏缩小至肋下1cm。

CART后严重GVHD的治疗

CART后患者出现移植物抗宿主病（GVHD）。皮肤及肝脏为2级GVHD。回输细胞后第27天开始出现严重肠道GVHD，初始腹泻为黄色稀水样便，逐渐变为黄绿色稀水样便，量增加至1430-1610ml/12-20次/天；第32天出现便血。转入移植科予以免疫抑制剂、止泻止血、抗感染及输血制品等治疗后便血停止，腹泻好转。逐渐减停免疫抑制剂、继续抗感染及对症支持治疗（期间出现巨细胞病毒血症、B19病毒感染），至2021.1月底开始脱离输血。

病情稳定后的维持

定期复查骨髓形态及流式持续阴性，但TP53基因定量为0.02%-0.05%。由于CD19-CART后患儿出现严重排异及感染，无法行CD22-CART巩固治疗。遂给与利妥昔单抗，达雷妥尤单抗，地西他滨等维持治疗。

期间患者一般状况逐渐好转，体力恢复，能下地行走。2021.6.15日行CD22-CART巩固治疗，过程顺利，未再出现严重排异。

CD22-CART后予以小剂量阿扎胞苷联合维纳托克、奥拉帕利及曲美替尼维持治疗。

目前为止令人欣慰的结局

患儿目前一般状况可，头部、四肢肌力恢复正常，能自由玩耍。定期复查骨髓持续完全缓解状态。

个性化治疗方案讨论

对于复发难治性急性B淋巴细胞白血病，目前比较好的选择是行CART细胞免疫治疗，由于单次CART后很多病人会复发，所以可接另一靶点的CD22-CART或造血干细胞移植进一步巩固治疗，减少复发。

此患儿白血病复发时外院予多疗程化疗持续不缓解，并且出现严重毒副作用。

入我院时外周血白血病比例高，无条件采集外周血淋巴细胞进行CART治疗，尝试抗体、靶向药物、既往未使用过的化疗药物治疗，仍持续不缓解。我院检测发现患儿伴TP53基因突变及复杂染色体核型，可能是持续不缓解的重要原因。

鉴于各种治疗均不能使患者达到缓解，经与移植科会诊讨论后决定先行异基因造血干细胞移植，移植后再行供者CART细胞治疗，也告知家属治疗的风险和挑战，家属充分知情并要求积极治疗。正是患儿父母的理解和支持，血液科和移植科医护的共同努力，才使得奄奄一息的孩子如今能正常生活。虽然患儿整个治疗过程非常艰难曲折，但结局鼓舞人心。

综上，白血病个性化精准治疗，可以为每位不同情况的患者制定优化的治疗方案，突破传统方案的束缚，为仍有治疗手段可以尝试又不放弃的患者/家属带来希望。