急性淋巴细胞白血病

缓解0.2%脓毒血症患者，男性，24岁2018年11月，诊断为费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。经过化疗，达到形态缓解。但是多次复查BCR/ABL融合基因还是阳性，为0.082%,同时检测到V379I突变。由于患者早期残留病灶不转阴，因此，必须接受异基因造血干细胞移植。2019年12月16日进行异基因造血干细胞移植，单倍体相合，供者为哥哥。移植后融合基因转阴，后续随访期间，持续阴性。对于费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病，普遍认为需要进行移植后把靶向药物维持治疗，患者移植后进行了达沙替尼50mg/天维持，患者出现不耐受，包括皮疹、血小板下降，经过反复暂停药物、尝试恢复等调整，逐渐耐受每天50mg达沙替尼维持。达沙替尼维持治疗需要服用多久，目前没有明确的答案。建议至少维持2-3年，即使停药后，也需要定期监测BCR/ABL融合基因的情况。可以定期外周血监测，一旦出现残留病灶阳性，及时启动治疗。

患者，男，27岁移植前：2017年5月23日因发热、腰痛在当地医院就诊，发现血常规异常，2017年6月13日来我院就诊。骨穿提示急性淋巴细胞白血病，原始细胞94%。PET-CT:全身多发淋巴结及结外高代谢病灶。染色体：复杂核型。诊断为急性B淋巴细胞白血病（复杂核型，高危）。予以HYPER-CVAD-A方案，后缓解。继续HYPER-CVAD-B方案、A、B方案交替巩固。期间骨髓均MRD阴性缓解。腰穿+鞘注3次。移植：2017年10月30日进行异基因造血干细胞移植，供者为姐姐，HLA10/10相合。预处理TBI+CY。+10天，粒细胞重建，+13天血小板重建。出仓后：继续4次腰穿+鞘注。随访至今（2023-6-23）5年余，患者无复发，无其他并发症，无排异，获得长期生存。 作者点评：成人急性淋巴细胞白血病，我们通常采用异基因造血干细胞移植，移植前通常至少进行4疗程，移植前达到微小残留病灶阴性缓解，可以减少移植后复发。

ALL在成人和儿童患者中有较大的区别。1、成人ALL第一次完全缓解后异基因造血干细胞移植的适应证年龄：＞40岁；诊断时高白细胞：B-ALL：>30×109/L，T-ALL：>100×109/L；高危细胞遗传学：t(9;22)(q34;q11)，t(4;11)(q21;q23)，t(8;14)(q24;q32)，复杂核型，低亚二倍体/近三倍体；预后差的亚型：ETP、BCR-ABL1-like、iAMP21；高危分子遗传学：B-ALL：IKZF1缺失突变；T-ALL：NOTCH1/FBXW7、NRAS/KRAS、PTEN；未能缓解：治疗4周内不缓解的患者；MRD：2个疗程后MRD＞1×10-4，MRD持续阳性或阴性转阳性者。2、儿童ALL异基因造血干细胞移植的适应证80%-90%的儿童青少年ALL可通过化疗达到治愈，仅10%-20%儿童青少年ALL患者需要进行Allo-HSCT。儿童由于化疗耐受能力及组织修复能力都比较强，一般都采取MACAllo-HSCT，移植相关死亡率较低，可有效治愈白血病。具有高危细胞遗传学以及对化疗敏感性差者在达到第一次完全缓解后就应该进行移植；复发的T-ALL尤其是小于6个月的早期复发者，应该尽量达到第二次完全缓解后再进行移植；对于难治/复发的疾病通常不建议挽救性Allo-HSCT。可以先通过CAR-T、抗体、靶向药物等使疾病达到完全缓解后再进行移植。3、ALL移植的时机总之，ALL患者应在诱导治疗达完全缓解（CR）后强化4个疗程再进行移植；难治/复发B-ALL采用CAR-T（CD19、CD22）或抗体（CD3/CD19双抗、CD22抗体药物偶联物）等治疗达到CR后移植；难治/复发T-ALL采用CAR-T（CD7、CD5）或抗体（CD38单抗）等达到CR后移植。

复发难治急性淋巴细胞白血病-NCCN医脉通--NCCN公布了2022年第1版ALL临床实践指南NCCN指南：复发难治性急性淋巴细胞白血病的治疗 医脉通 医脉通血液科 2023-04-0819:04 发表于辽宁

急性淋巴细胞白血病的分子诊断和危险度分层2019年文献---成人2王谦，陈苏宁，阮长耿（苏州大学附属第一医院血液内科＆江苏省血液研究所，江苏苏州215006）临床检验杂志2019年11月第37卷第11期

女性，34岁，确诊急性淋巴细胞白血病，骨髓移植术后两年，左侧髋部疼痛一月。患者术后左侧髋部疼痛缓解，VAS评分术前5分，术后2分，即刻能下床活动，术后予水化碱化后出院，术后1-2周正常对接放化疗，对整体治疗影响很小。

全国大佬的集体授课，一定程度上代表了这个方向和专业的最高水平，个人愚见，大家可以扫码自己听听，不懂的地方可以问我。参考文献有需要的，可以联系我，就不上传了，有部分是外文，可能对患儿家长来说有点难度。有几篇是中文，需要留言。

老年白血病应该怎么治？复发后不移植可以吗？刘双又主任、安丽红医生老年病例分享——今年65岁的汪奶奶（化名），2018年6月被确诊为急性B淋巴细胞白血病（B急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因阳性，经过9个月的治疗后，在2019年3月复查时发现白血病残留水平复发，继续治疗无效，全面复发，肿瘤细胞快速增殖，反复高热，被当地医生建议放弃治疗！幸运的是，2019年7月汪奶奶来到高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院，经过化疗联合靶向治疗，以及一个疗程的CD19CAR-T治疗后，达到分子学水平的深度缓解，之后靶向药维持治疗，随访至2021年10月12日仍为持续完全缓解状态。两年来，汪奶奶不仅状态特别好，生活质量也很好，像同龄人一样享受着应有的幸福和快乐。☆患者病例☆既往治疗史：患者，女，65岁，既往有高血压及糖尿病病史。2018年6月因“乏力及骨痛”就诊于当地医院，查血白细胞27.4×10^9/L，进一步行骨髓穿刺检查：骨髓细胞形态见原始及幼稚淋巴细胞占87.5%，流式见83.74%异常表型幼稚B淋巴细胞，9种急性淋巴细胞白血病融合基因检测：BCR/ABL阳性，染色体：46，XX[12]，FISH：t(9；22)(q34；q11.2)，14q扩增(IGH)。诊断为急性B淋巴细胞白血病（B急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因阳性。2018年6月26日予以VDCP方案联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼（格列卫）诱导治疗，2018年7月24日复查骨髓细胞形态学完全缓解、流式转阴、BCR/ABL融合基因仍为阳性，定量0.02%，继续化疗并联合格列卫靶向治疗。2018年9月5日查骨髓BCR/ABL融合基因仍为阳性，定量0.05%。2018年11月6日骨髓BCR/ABL定量为0%。2019年3月患者复查时发现白血病残留水平复发，骨髓流式见1.29%异常幼稚B淋巴细胞，BCR/ABL定量3.375%，ABL激酶区无突变，FISH：t(9；22)（q34；q11.2）。先后予以格列卫、达沙替尼靶向治疗（未化疗），治疗无效，复查骨髓形态学复发。2019年6月始联合激素治疗，仍无效，2019年7月2日查血白细胞53.46×10^9/L，当地医生建议放弃治疗。北京高博博仁医院：2019年7月11日首次入北京博仁医院，查血白细胞59.68×10^9/L，外周血涂片见74%幼稚细胞；骨髓检查细胞形态见93.5%原始及幼稚淋巴细胞，流式见92.04%异常幼稚B淋巴细胞，表达CD19、CD22、CD10、CD38、CD81dim和CD58，部分表达HLA-DR和CD13+33；BCR/ABL激酶区突变基因检测显示T315I突变；染色体：46，XX，t(9；22)(q34；q11)[16]/47，idem，+7[2]/46，XX[2]。骨髓形态及流式检查见下图：（骨髓细胞形态检查）（骨髓流式检查）☆治疗、维持及随访☆患者入北京博仁医院后即给予化疗联合第三代酪氨酸激酶抑制剂普纳替尼治疗以降低白血病负荷，第5天查血白细胞降至3.81×10^9/L、外周血幼稚细胞降至6%，符合外周血淋巴细胞采集条件，行自体淋巴细胞采集，CD19CAR-T细胞培养及回输。CAR-T细胞回输后患者出现严重的细胞因子释放综合征（3级），给予激素、对症支持及抗感染等治疗后好转。2019年8月5日评估，骨髓细胞形态完全缓解、流式转阴、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色体核型，达到分子学水平的深度缓解。鉴于患者为老年难治/复发B急淋，不移植恐难达到长期无病生存，建议其CAR-T后桥接造血干细胞移植，但患者及家属拒绝移植。我们及其他团队的既往研究均表明，成人一次CAR-T缓解后多数会再次复发，故给予其小剂量TKI维持。CAR-T后一年内予以普纳替尼15-30mg/d，CAR-T一年后予以普纳替尼15mg/d联合维奈托克10mg/d以减少TKI耐药的可能。至2021年3月8日来院复查，患者骨髓细胞形态完全缓解、流式MRD阴性、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色体核型。随访至2021年10月12日仍为持续完全缓解。☆关于病例的讨论☆酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抑制BCR-ABL表达，使得伴有BCR-ABL融合基因的白血病进入靶向治疗新时代，但部分肿瘤细胞会通过基因突变的方式逃避TKI的杀灭，产生耐药。BCR-ABL激酶区突变是导致TKI耐药和治疗失败的最主要原因，目前已发现的突变类型较多，在临床中常见的有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T等，其中T315I占TKI耐药所有突变类型的4%~19%。T315I突变即ABL激酶域中315位苏氨酸突变为异亮氨酸，对现有的一、二代TKI泛耐药，进而出现白血病进展复发，常规化疗缓解率低、预后差。该患者2019年3月复发后在外院查ABL激酶区无突变，继续采用一、二代TKI及激素治疗持续不缓解，白血病迅速进展出现外周血高白细胞。分析原因，可能是外院检测不准确或者基因突变发生在检测之后，故如果TKI靶向药治疗效果不佳，需复查是否发生了新的基因突变。患者入北京博仁医院后发现其ABL激酶区存在T315I突变，给予第三代TKI普纳替尼为主、小剂量化疗为辅方案，迅速降低了白血病负荷，满足了行自体细胞采集的条件，进而给予了CAR-T细胞治疗，使其达到完全缓解。由于该患者为老年难治/复发B急淋，虽有BCR/ABL融合基因阳性但已发生一、二代TKI均耐药的T315I基因突变，一般需做造血干细胞移植才有望获得长期生存。但患者拒绝移植，我们即在其CAR-T治疗缓解后予以小剂量三代TKI普纳替尼维持，考虑到长期服用普纳替尼也可能导致耐药，而如果出现普纳耐药目前没有其他进一步的替代靶向药，故CAR-T治疗1年后联合使用小剂量BCL-2抑制剂维纳托克以降低耐药率。目前此例患者已经持续缓解26个月。除此患者外，我们中心还有多例BCR/ABL阳性的难治/复发B急淋经CAR-T治疗后达2年以上无病生存的病人（最长者已超过3年半），提示部分患者复发时如果没有多部位髓外病灶，不移植也有望获得长期生存。但伴多部位髓外复发的患者预后仍然很差，我们仍会继续努力，不懈探索，为患者朋友带来更多的福音。

急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）约占所有白血病类型的20%，是一种侵袭性极强的恶性血液肿瘤。因疾病进展迅速，患者复发率和死亡率都很高。目前，白血病的化疗、靶向治疗、造血干细胞移植等方面均取得了长足进步。但整体而言，白血病的生存率还是比较低。约50%的患者在接受一线治疗后2年内会复发，而复发型T-ALL患者预后较差，治疗选择非常有限，5年生存率小于10%，亟需更好的疗法。急性淋巴细胞白血病（ALL）是淋巴造血细胞的一种高侵袭性恶性疾病，表现在异常T/B原始淋巴细胞骨髓、外周血及髓外组织的克隆性增生。ALL较常见于儿童，成人发病率较低，但成人ALL治疗效果差，复发率达40%，长期无瘤生存率仅为30%～40%。CD19作为常见的靶点之一，在急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等B细胞系的肿瘤中持续表达，CD19-CART细胞治疗B细胞血液肿瘤已经取得良好的效果。高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院，运用鼠源CD19-CART细胞治疗难治复发急性B淋巴细胞白血病，1次CART细胞治疗的缓解率可达90%，而CD19抗原在少部分急性T淋巴细胞白血病患者中也有表达，我们在一例表达CD19的急性T淋巴细胞白血病患者治疗中，应用CD19-CART细胞治疗，1次治疗，达到了完全缓解（CR），取得令人满意的效果。☆病例资料☆因“胸闷气短”就医，辗转多个科室患者老年女性，2019-08因“胸闷气短”就诊当地医院，查胸部CT示右侧后上胸壁皮下、纵隔占位，心包、胸腔积液，就诊北京某医院纵隔穿刺病理结果未明确病变性质，经对症治疗效果欠佳。2019-10-28再次就诊于当地医院胸外科，颈胸部增强CT示纵隔内多发不规则软组织密度影，融合、包绕升主动脉，心包多发结节样增厚，心包积液，考虑恶性肿瘤。2019-11-04行胸腔镜取病理活检，术后第2日出现乳白色引流液，考虑乳糜胸，2019-11-20行胸腔镜下胸导管结扎术；同时活检病理送往北京另一知名医院病理科会诊考虑“反应性增生”。2019-11-25转入风湿免疫科治疗，予“激素、免疫抑制剂”等药物治疗以及引流处理后病情改善。2020-04-06再次因多种不适于风湿免疫科住院，超声检查示大量胸腔积液、心包积液，心包积液穿刺送流式细胞学检测：可见20.64%的肿瘤细胞，该群细胞表达CD5、CD7，部分表达CD2、CD3。查骨髓穿刺示“淋巴瘤浸润骨髓”，颈部淋巴结活检示“非霍奇金淋巴瘤，倾向T淋巴母细胞淋巴瘤”，遂转入血液科，查骨髓MICM细胞形态：原始淋巴细胞占81.5%；免疫分型：原始细胞占有核细胞总数约81.92%，该群细胞表达CD34、CD2、CD5、CD7、CD19、CD33、CD38，部分表达cCD3、TdT、HLA-DR；染色体：46XX[20]；淋系白血病常见融合基因均阴性；基因突变：JAK3、PHF6、PTEN突变。化疗后，复查骨髓缓解2020-04-30起予VDCLP方案化疗，心包积液、胸腔积液予闭式引流术。化疗期间出现感染、骨髓抑制，经对症治疗后均改善。化疗d20复查骨髓细胞形态示6%淋巴瘤细胞，免疫残留见约8.62%的异常T淋巴母细胞；胸部CT示纵隔内、颈部、腋窝多发肿大淋巴结较前变小，胸腔、心包积液较前吸收。2020-06-15复查骨髓达免疫学缓解，胸部CT示纵隔肿大淋巴结大小从前，予VICLP方案化疗。2020-8-10复查骨髓免疫学缓解，予VTCLP方案化疗。院外患者口服中药治疗（具体不详）。2020-10-13、2020-11-12、2020-12-14复查骨髓疾病仍缓解。免疫残留可见肿瘤细胞，疾病复发2021-01-10复查骨髓细胞形态缓解，免疫残留可见1.27%肿瘤细胞，胸部CT示纵隔内肿大淋巴结较前增大，考虑病情复发，2021-01-13再次予VDCLP方案化疗。2021-03-10骨髓免疫残留0.25%异常T淋巴母细胞，予VTCLP方案化疗。2021-05-15骨髓免疫残留可见0.2%T淋巴母细胞，胸部CT示纵隔及左锁骨多发肿大淋巴结部分较前略缩小。2021-05-19予HyperCVADB方案化疗。2021-07-08骨髓免疫学缓解，2021-07-14予VDCLP方案化疗。2021-10-15复查骨髓细胞形态未见异常，免疫残留可见7.82%的残留T淋巴母细胞，再次予HyperCVADB方案化疗。2021-12-05复查骨髓细胞形态原始淋巴细胞占59%，疾病全面复发，外院建议其就诊博仁行CD7-CART治疗。☆入院治疗☆入院各项检查状况2021-12-13首次入我院后完善外周血涂片见13%幼稚淋巴细胞；骨髓MICM检查细胞形态：原始及幼稚淋巴细胞占67.5%；免疫分型：异常幼稚T淋巴细胞占62.80%，表达TdT、CD34、CD5、CD7、CD38、CD19和CD33，胞浆染色表达cCD3，部分表达CD99、HLA-DR，不表达MPO；染色体：46，XX[20]；339种血液肿瘤基因突变：JAK3、PTEN、PHF6、WT1、MPL、FGFR1、EZH2、BRCA1；56种融合基因阴性。全身PET-CT示：双侧颈部、锁骨上窝、纵隔及双肺门区多发代谢增高淋巴结，结合病史考虑肿瘤活性病变（德维尔评分5分）；骨/骨髓葡萄糖代谢弥漫性增高；脾大，代谢弥漫性增高；均考虑弥漫性细胞浸润表现；余未见髓外浸润征像。头颅MRI平扫+增强提示脑内散发腔隙性梗塞灶，颅骨异常强化。胸部CT提示纵隔多发肿大淋巴结，大者约1318mm，右肩背部皮下结节。心脏彩超示左室舒张功能减低、主动脉瓣钙化、主动脉瓣少量反流。免疫、靶向、化疗治疗，骨髓缓解至今2021-12-14予地西他滨、维奈克拉、芦可替尼口服；2021-12-15予达雷妥尤单抗输注；2021--17起予地西他滨联合西达苯胺、维奈克拉、芦可替尼靶向治疗。2021-12-22复查外周血肿瘤细胞未转阴，加用地西他滨；2021-12-23予VLD化疗，依据肿瘤细胞基因突变加用奥拉帕利。2021-12-29查外周血原幼淋占2%，骨髓细胞形态：原幼淋巴细胞占38.5%；免疫分型：异常幼稚T淋巴细胞占16.24%，表达CD19；继续西达本胺、维奈克拉、芦可替尼、奥拉帕利。2022-01-06外周血涂片未见异常细胞。2022-01-11起予氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子，01-17回输鼠源CD19-CART，回输后粒缺伴反复发热、一过性指脉氧轻度低，给予抗感染、小剂量激素、吸氧等对症支持治疗后逐渐恢复正常。2022-01-30复查骨髓免疫学缓解。后继续口服靶向药物治疗，监测骨髓仍缓解。图.CART前骨髓细胞形态图.CART后骨髓细胞形态个性化治疗方案讨论虽然，目前CD19-CART细胞治疗主要用于B细胞血液肿瘤，且已经取得良好的效果，但我们惊喜的发现，少部分T淋巴细胞白血病、急性髓系白血病也表达CD19抗原。CD19-CART细胞治疗其实只针对CD19阳性的细胞，只要肿瘤细胞表达CD19，CD19-CART就可以杀伤此类肿瘤，并不拘泥于哪一类疾病，达到“异病同治”的效果。急性T淋巴细胞白血病，肿瘤细胞常表达CD4、CD5、CD7、CD1a，目前也有相应的CART细胞治疗，仍在探索中。这例患者应用CD19-CART细胞治疗取得良好的疗效，说明在表达CD19的急性T淋巴细胞白血病应用CD19-CART细胞治疗是安全可行的，为将来在T淋巴细胞白血病治疗上提供新的治疗思路。这例老年女性患者，以T淋巴母细胞淋巴瘤起病，发病时侵犯重要脏器，后诊断急性T淋巴细胞白血病，经多次化疗缓解，多次复发，疾病高危复发难治，可行CD7-CART治疗，CD7-CART治疗后常引起长期免疫缺陷，后需桥接异基因移植术治疗；但其不同意移植。之后选择了行CD19-CART治疗，成功使患者达到完全缓解，给她带来新的希望，未来联合靶向药物治疗，仍有治愈的可能。（本文仅针对该病例进行分享，不作为其他治疗参考或指导。）■  专家介绍高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液一科（普通血液病）九病区；副主任医师；第二军医大学硕士。在原海军总医院从事血液内科临床工作20多年，发表中英文论文10余篇。具有丰富的血液科临床经验，对于各种类型的贫血、急慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液科常见疾病的诊治和新进展方面有深入了解，对于难治复发白血病，淋巴瘤，中枢神经系统淋巴瘤的诊治具有自己独到的见解。擅长白血病，淋巴瘤的诊断与治疗，骨髓移植后并发症的处理，以及恶性血液肿瘤的免疫治疗。

2022-11-11（“光棍节”）的福利：王某某（JJ），男，21岁（出生时间：2001-10-01），荆门人，放疗前行精子冷冻治疗时间轴：2022-11-11（周五）入院当天定位，2022-11-15（周二）放疗，2022-11-16进移植仓治疗靶区：TMI+HP-CSI+睾丸+双侧髋关节1.双侧髋关节:12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)2.全骨髓（TMI）:8Gy/2F(HFRTBED=12Gy)3.海马保护的全中枢轴（HP-CSI）:12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)4.双侧睾丸：12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)髋关节配合深部热疗放疗计划展示：