脑膜瘤的放疗策略

脑膜瘤的放疗策略

2024-08-19

深圳博物馆-2024-08-23/W5

2024-08-23

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2024-08-24-珠海

一、脑膜瘤的病理和分子分型

1.NF2突变或缺失是脑膜瘤最常见的基因突变，NF2突变较野生型复发率更高；

2.TERT突变的病人接受放射治疗的效果较野生型差；

3.CDKN2A/B纯合性缺失的病人，更倾向于短期复发；

4.恶性脑膜瘤更容易出现H3K27me3缺失。

二、术后放疗指征

• EANO Guidelines

• 2024 NCCN Guidelines

三、脑膜瘤的术后放疗

• NRG Oncology RTOG 0539

1、Group1低风险组：全切除术(GTR，SimpsonⅠ-Ⅲ级)或次全切除术(STR，Simpson Ⅳ、Ⅴ级)后的WHO Ⅰ 级脑膜瘤

2、Group2 中风险组：复发性WHOI级(无论切除程度如何)或全切除的WHOⅡ级30次分次54Gy

3、Group3 高风险组：新发的次全切除WHOⅡ级、任何切除程度的WHOⅢ级、任何复发性WHOⅡ级

RESULTS：

1、中风险组3 year PFS：GTR+ RT 93.8% VS GTR 70%

2、高风险组3 year PFS：59.2%，局部控制率68.9%，总OS 78.6%

亚组分析：

STR或复发的II级 3 year PFS ： 57.1%

Ⅲ级 3 year PFS ：61.8%

3、复发模式 绝大部分放疗后的复发为照射野内复发(92.9%)

• EORTC 22042-26042

1、WHOⅡ级Simpson 1-3 类切除脑膜瘤 RT 60 Gy/30fx

2、Simpson 4-5类切除脑膜瘤 RT 60Gy基础上boost至70Gy/35fx



四、靶区勾画原则

• 2021年 ESTRO ACROP指南
• 2023年 ANOCEF指南

五、放疗前准备工作

• 放疗前准备：

1、手术前后，放疗前1个月的核磁共振影像(T1增强、T2增强)

2、手术切口恢复情况

3、多学科讨论(MDT)

• 固定：仰卧位，双手置于身体两侧，选择舒适头枕，面罩固定，CT扫描层厚1-2mm，扫描范围头顶部到C3。
• 大体肿瘤体积(GTV)：定义为MRI上可见的病变，脑膜瘤来说是增强显示的病变。
• 临床靶体积(CTV)：定义为包含GTV和任何微观病变以及潜在扩散路径中的组织。

六、术后辅助放疗技术

1级--SRS、SRT、IMRT、VMAT

2、3级--IMRT、VMAT

各有优势，近年来，TOMO、质子、重离子也在不断应用。

(注：根据ANOCEF指南，SRS更适合体积小、复发性、未予颅底手术风险高的脑膜瘤患者)

一项纳入32例2级脑膜瘤术后患者的临床研究，5年大体肿瘤控制率(GTC) Fractionated RT VS SRS 82% VS 38%

七、靶区勾画原则

一份文献综述提示，51%的病例中，脑膜尾征中存在脑膜瘤细胞；

研究证实，Simp1类切除的病人，硬脑膜侵袭总体发生率为88.3%，偶尔可见肿瘤延伸3cm，2.5cm的切缘可以覆盖95%的浸润病例，2cm的切缘可以发盖82%的浸润病例。

WHO I级脑膜瘤

1、GTV到CTV可以不外扩 (SRS)

2、如果肿瘤生长较快，CTV边缘可以增加几毫米，覆盖肿瘤为浸润范围

(注意侵袭性I级脑膜瘤，建议增加外扩)

WHO Ⅱ-Ⅲ级脑膜瘤

1、CTV为GTV增加1-2cm边缘外扩，包括术后瘤床、硬膜强化及增厚区域，水肿、骨质侵犯区域：

2、在颅骨和解剖自然屏障，以及除外有浸润证据的地方，向周围脑实质外扩要小(3-5mm)。

DOTA-TATE 成像技术的应用

原理：大部分脑膜瘤 过表达SSTR 2受体

⁶⁸Ga镓标记的 SSTR 配体 DOTA-Tyr3-奧曲肽(DOTATATE)、DOTA-Tyr3-奥曲肽(DOTATOC)等示踪剂可以作为脑膜瘤PET显像的工具。

●优势：

相较于增强MR，具有更高的灵敏度和特异性；

能够发现侵犯骨质内的脑膜瘤，区分微小病灶；

与术后改变相鉴别(术后改变、肉芽肿、坏死在核磁共振中表现为增强信号)；

减少伪影和钙化干扰；

在检测残余或复发脑膜瘤方面表现出色，帮助早期识别肿瘤复发；

脑膜瘤范围和位置更精确，为放疗医生提供靶区勾画依据，避免更多正常组织的照射。

八、华山医院神经外科+放疗中心 脑膜瘤团队成果

• 2003-2011年 纳入华山医院192例接受术后辅助放疗的矢状旁脑膜患者（131例WHO Ⅰ级，40例WHO Ⅱ级，21例WHO Ⅲ级）

RESULTS：

1、H3K27me3表达状态与放疗敏感性不相关；

2、复发的高级别患者(n=24)中，GTR联合RT可延长PFS(P=0.005)；

3、PR阴性患者更能从辅助放疗中获益。




• 2009-2013年纳入华山医院224例术后复发WHO II级的脑膜瘤患者（132例Ⅱ级，32例Ⅲ级）

RESULTS：

1、GTR(p＜0.001)、较低的Ki-67指数(p=0.003)、接受辅助放疗(p=0.026)、较低的肿瘤分级(p＜0.001)和 H3K27me3表达(p＜0.001)是整个队列 PFS 的显著正向预后因素；

2、复发性1级、2级脑膜瘤的H3K27me3麦达缺失频率更高(p＜0.001)，

3、PR阴性患者更能从辅助放疗中获益

术后辅助放疗(常规分割)

华山医院各放疗分中心2013-2023年230例WHO Ⅱ-Ⅲ级脑膜瘤患者纳入回顾性分析（212例Ⅱ级，18例Ⅲ级）

RESULTS

1、PFS：3年(85.25%)；5年(81.60%)；8年(68.10%)

2、OS：3年(92.52%)；5年(88.09%)；8年(82.91%)

3、①华龄＞44岁，②Ki-67＞8%、③BPR阴性、④WHOII级 与较差的预后相关

九、脑膜瘤的药物治疗

1、全身性治疗的经验有限，数据大多来源于观察性研究。虽然研究了许多药物，但均不能明确延长PFS或OS；

2、流行病学证据提示，激素与脑膜瘤的发生发展之间存在关联。约2/3的脑膜瘤表达孕激素受体和雄激素受体，约10%的脑膜瘤表达雌激素受体。米非司酮（一种孕雌激素受体抑制剂）的小型研究提示，此药可以使25%-30%脑膜瘤不可切除的患者获得客观改善。一项多中心协作组Ⅲ期试验未能证明米非司酮有任何益处。雌激素受体抑制剂—他莫昔芬也未获得临床疗效的确切证据。雄激素受体抑制剂尚无关于抗雄激素药物的正式临床研究报道。

3、多种化疗药物，包括羟基脲、替莫唑胺以及联合用药(例如环磷酰胺、多柔比星和长春新碱)均未被证实有效。

4、生长抑素类受体抑制剂：所有脑膜瘤均表达生长抑素受体，一项前瞻性二阶段Ⅱ期试验采用奥曲肽治疗复发性高级别脑膜瘤患者，由于缺乏疗效，该试验仅纳入9例患者后就提前终止。

十、脑膜瘤的药物治疗进展

分子靶向药：

1、EGFR酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼和厄洛替尼)均无效；

2、VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗，针对复发性和难治性脑膜瘤患者的病例报告显示可稳定疾病，改善脑水肿。由于疾病异质性和缺乏前瞻性随机试验，结果置信度受限。

3、一项关于舒尼替尼的多中心亚期试验，可能对复发性Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤有效，不过该药耐受性不太好，发生出血概率较高。

PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂，一项Ⅱ期研究对20例复发/难治性脑膜瘤患者采用了奥曲肽+依维莫司，发现6个月PFS为55%，大多数肿瘤(78%)在3个月时生长速率减小50%以上。2016年一项前瞻性Ⅱ期临床研究提示，依维莫司+贝伐珠单抗治疗，约35%的病人6个月未观察到疾病进展。

免疫治疗：

1、在一项包含25例复发性非典型或间变性脑膜瘤患者的Ⅱ期试验中，PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗使得仅1例患者获得了影像学缓解，在4.5年时仍可观察到获益。

放射性配体疗法：

SSTR-directed peptide receptor radionuclide therapy (PRRT)：

1、成像示踪剂可以特异性靶向肿瘤，随后通过标记有治疗性α或β发射性核素进行治疗。

2、以 SSTR 为靶标结构的治疗诊断已成功用于神经内分泌肿瘤患者。

3、针对各种治疗手段仍然进展的脑膜瘤患者，开展临床试验。

(设施规格因有关放射性药剂治疗用途的国家法规而异，一些国家要求住院治疗。设施必须拥有合适的人员、辐射安全设备以及废物管理和处理意外污染的规程。）

十一、未来研究方向

1、开展术后辅助放疗的RCT临床研究(特别是2级脑膜瘤全切除GTR术后)；

2、测序，研究脑膜瘤的分子诊断，完善WHO分级系统；

3、早期识别1级脑膜瘤GTR患者中的高危亚群，给予术后辅助放疗，另这批患者获益；

4、新药的临床试验，为复发或难治性脑膜瘤患者带来希望。