EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌怎么治？最新中国共识来了！

EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌怎么治？最新中国共识来了！

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的 85%。表皮生长因子受体（EGFR）突变是 NSCLC 的关键驱动因素之一，在非鳞状 NSCLC 患者中约占 50% 的比例。EGFR 20 外显子插入（ex20ins）突变作为 EGFR 突变类型中的一种特殊类型，发生率很低，患者总体预后较差，对于指导临床治疗具有重要意义。本文结合最新发表的《EGFR 20 外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2024版）》[1]及相关指南文献，简要概括了 EGFR 20 外显子插入突变 NSCLC 治疗进展。

01 EGFR ex20ins 突变临床特征

近年来，EGFR ex20ins 的发生率有所提升，占中国肺癌患者总数的 2.1%~2.24%。迄今为止，超过 100 种 EGFR ex20ins 亚型被报道；在我国，已知的 EGFR ex20ins 亚型约 85 种，我国 EGFR ex20ins 的真实世界研究数据[2]显示 V769_D770ins ASV 是最常见的突变亚型，占 23.4%。目前，尚未发现东西方 NSCLC 人群中的 EGFR ex20ins 发生率有显著差异。与 EGFR 常见突变临床特征相似，EGFR ex20ins 多见于亚裔、女性、不吸烟、肺腺癌患者。EGFR ex20ins NSCLC 患者预后较 EGFR 常见突变更差。

专家共识 1

EGFR ex20ins 是第三大 EGFR 突变，在我国，占 EGFR 突变 NSCLC 患者的 2%-5%，异质性强，常规 EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗无效，患者预后差，临床需引起重视。

02 EGFR ex20ins 突变检测方法及样本选择

由于 EGFR ex20ins 的强异质性，传统聚合酶链式反应（PCR）检测能力不足以覆盖所有的突变点位。多重 PCR 在 EGFR ex20insNSCLC 患者中的检测能力高于传统 PCR。二代测序（NGS）检测几乎可以全面覆盖 EGFR ex20ins 的不同亚型，敏感性及特异性更优，临床实用价值更高[3]。

检测样本方面，首选经病理学评估合格的肿瘤组织石蜡样本或细胞学样本，循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测有望在未来成为 EGFR ex20ins 诊断和疗效监测的补充手段，在无法获取合格的组织或细胞学样本的情况下，可以考虑包括血浆在内的液体标本。

专家共识 2

EGFR ex20ins 可采用聚合酶链式反应（PCR）和二代测序（NGS）进行检测。检测样本优选组织样本；组织样本不可及时，可选择液体样本；PCR 检测结果为全阴性的患者，可使用 NGS 进行复测。

03 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 一线治疗选择

当前国内尚无针对 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗的靶向药物获批，建议参考无驱动基因的局部晚期或转移性 NSCLC 的一线治疗，治疗原则可参考的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南 2024 年版》[4]。

美国食品药品监督管理局（FDA）于 2024 年 3 月批准了全人源 EGFR- 间质表皮转化因子（MET）双特异性抗体 amivantamab 联合含铂化疗用于一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 成人患者。在我国，amivantamab 目前正在审批中，对于中国 EGFR ex20insNSCLC 患者尚不可及，2024 年版的 CSCO 指南中，amivantamab 联合含铂双药化疗作为 III 级推荐。

我国自主研发的首款靶向 EGFR ex20ins 的高选择性、不可逆的 EGFR-TKI，舒沃替尼（Sunvozertinib，DZD9008）也在一线治疗中有所探索。在 WU-KONG 1（NCT03974022）和 WU-KONG 15（NCT05559645）研究的汇总分析中[5]，截至 2023 年 9 月 15 日，舒沃替尼一线单药治疗的客观缓解率（ORR）达到 78.6%，所有患者中均观察到肿瘤缩小，其中 RP2D 剂量组（300 mg）的中位无进展生存期（PFS）达到 12.4 个月。安全性和既往报道一致，最常见的 ≥ 3 级治疗期间不良反应（TEAEs）包括磷酸肌酸激酶（CPK）升高、腹泻和脂肪酶升高，大多数不良事件（AEs）为 1-2 级，临床上可管理可恢复。这显示了舒沃替尼作为 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗的潜力。

表 1. EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗的临床研究数据

Mobocertinib（TAK-788）在其对比含铂化疗一线治疗 EGFR ex20insNSCLC 的 III 期 EXCLAIM-2 研究中未达到主要终点，未能显示出优于对照组（含铂化疗）的疗效。基于此，该药物主动全球退市。

专家共识 3

国内尚无一线治疗局部晚期或转移性 EGFR ex20ins NSCLC 的靶向药物获批，建议参考无驱动基因晚期 NSCLC 的一线治疗。Amivantamab 联合化疗已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于一线治疗局部晚期或转移性 EGFR ex20ins NSCLC，国内尚未获批。对于无法耐受或拒绝化疗或体力状况（PS）评分较差等患者，一线可选择舒沃替尼。

04 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 二线治疗选择

舒沃替尼于 2023 年 8 月正式获批，用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在 ex20ins 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。作为目前中国获批 EGFR ex20ins 的靶向药物，舒沃替尼填补了 EGFR ex20ins 治疗的临床空白。

舒沃替尼的获批主要基于一项 II 期、单臂、多中心 WU-KONG 6（CTR20211009）研究[6]，研究总计纳入了 97 例既往含铂化疗经治的 EGFR ex20ins NSCLC 患者。截至 2022 年 10 月 17 日的数据分析结果，接受推荐剂量（300 mg qd）治疗的患者，经独立评审委员会（IRC）评估的 ORR 为 61%。91% 的患者肿瘤体积缩小，疾病控制率（DCR）为 88%。对于基线伴有稳定脑转移的患者，ORR 为 48%。无论患者年龄、性别、吸烟史、EGFR ex20ins 亚型以及既往治疗史如何，各亚组中均能观察到舒沃替尼的治疗反应。安全性方面，最常见的 ≥ 3 级 TRAEs 包括血清 CPK 升高（17%）、腹泻（8%）和贫血（6%）。舒沃替尼显示出与其他 EGFR-TKIs 相似的安全性。同样基于该研究，2024 版 CSCO 指南将舒沃替尼作为经治的 EGFR ex20ins NSCLC 患者治疗的唯一「I 级推荐」方案。

图 1. EGFR ex20ins 局部晚期或转移性 NSCLC 治疗路径图

专家共识 4

EGFR ex20ins 局部晚期或转移性 NSCLC 患者二线治疗，优先推荐靶向治疗药物舒沃替尼。

05 EGFR ex20ins NSCLC 靶向药物不良反应管理

目前针对 EGFR ex20ins NSCLC 的新型靶向药物，研发方向主要集中于大分子抗体类和小分子 TKI 类，二者的不良反应谱存在一定差异。小分子 TKI 类的代表为舒沃替尼。大分子抗体类的代表为 amivantamab。总体看来，EGFR-TKI 类药物可以应参考国内《EGFR-TKI 不良反应管理专家共识》[7]和药品说明书对 AEs 进行管理。新型靶向药物，包括新型抗体类药物的使用需要更多临床关注。做好患者的教育工作，及时发现 AEs 并进行干预，保障患者接受治疗的安全性。

表 2. EGFR ex20ins NSCLC 二/后线治疗的临床研究

专家共识 5

目前 EGFR ex20ins NSCLC 新型靶向药物研发主要是小分子 EGFR-TKIs 类药物和大分子抗体类药物。舒沃替尼 AEs 谱与传统 EGFR-TKIs 总体相似，需要关注 EGFR 通路的常见 AEs。Amivantamab 联合化疗，除 EGFR 通路常见 AEs 外，还需注意 MET 通路的常见 AEs 和血液学毒性。推荐应重视 EGFR ex20ins NSCLC 患者 AEs 管理，早发现、早治疗。

06 EGFR ex20ins NSCLC 新型靶向药物研发进展

当前对 EGFR ex20insNSCLC 人群治疗进行探索的新型化合物包括 Zipalertinib、BEBT-109、PLB1004、JMT-101、BLU-451、FWD1509 MsOH 等，期待未来有更多的数据公布，增加患者的治疗选择，更好地改善 EGFR ex20ins NSCLC 患者的生存预后。

专家共识 6

目前有多个针对 EGFR ex20ins 治疗的靶向药物正在临床研究中，可建议患者积极参与临床研究。

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