胸腺瘤相关自身免疫病和副肿瘤综合征

胸腺瘤相关自身免疫病和副肿瘤综合征

胸腺瘤相关自身免疫病（auto-immune disease, AID）和副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome, PNS）

胸腺瘤相关的重症肌无力（thymoma associated myasthenia gravis, TAMG）及其他自身免疫病（auto-immune disease, AID）和副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome, PNS）。

胸腺肿瘤是胸部肿瘤中相对罕见的一种肿瘤类型，世界卫生组织病理学分类将其划分为胸腺上皮肿瘤，包括胸腺瘤和胸腺癌，以上皮细胞和淋巴细胞的结合为特征[1]。

胸腺瘤相关的AID/PNS的发生率远高于其他恶性肿瘤，其机制与胸腺作为免疫中枢有关。胸腺对T细胞选择和成熟具有复杂的免疫功能，同时也极易受到胸腺肿瘤引起的破坏性因素的影响[2]。

胸腺中发育的不受控制的T细胞可能产生攻击自身的效果，并诱发多种自身免疫病和PNS[3,4]。TAMG是胸腺瘤中最常见的PNS：MG患者中80%-90%与异常胸腺有关，其中中10%-15%的AChR-Ab阳性的患者是胸腺瘤[5]。但除MG之外，胸腺瘤也可导致其他AID和PNS[6]。以下就我院近三年来纵隔肿瘤MDT门诊期间所遇较常见的AID/PNS类型逐一分述：

1.胸腺瘤相关的自身免疫性神经肌肉接头病

a.重症肌无力（myasthenia gravis, MG）

虽然总体上MG的发病率为0.3-2.8/10万/年，并纳入国家罕见病目录，但胸腺瘤中MG的发生率较高，可累及全身骨骼肌，呈运动后加重和休息后减轻的波动性特征。其发病机制为抗神经-肌肉接头（NMJ）结构蛋白的抗体损害了突触后膜AChR功能及突触信号传递，其中以AChR抗体最常见，其次TAMG多伴有抗骨骼肌抗体-Titin抗体和RyR抗体阳性，这两种抗体被认为是胸腺瘤的副肿瘤抗体[7]。

根据受累肌群的不同，患者可以有不同临床表现，并依此形成MGFA临床分型[8]。辅助检查中，低频率（2-3Hz）重复神经刺激（RNS）阳性是MG的支持诊断[8]。而血清重症肌无力相关抗体谱的检测对于MG的诊断和后续治疗有重要意义。如 AChR抗体阳性的全身型重症肌无力，如果进展过快或药物治疗效果不佳时，即便没有胸腺瘤，也有胸腺切除的指征[7]。而抗MuSK抗体或抗LRP4抗体抗体阳性的MG患者则不建议胸腺手术。但遗憾的是，因各种原因，目前这些抗体检测项目均属于非医保范围的自费项目，会给患者增加一定的经济负担。

b.肌无力综合征（Lamber-Eaton 综合征，LEMS）

本病是累及突触前膜电压门控钙通道（VGCC）的自身免疫病，

作为PNS时，在小细胞肺癌中最常见，但也见于胸腺瘤。临床表现的三联征有：①四肢近端对称性无力，下肢更重；②广泛的腱反射减低；③植物神经功能紊乱症状显著，以口干为最突出表现。

和MG明显不同的是，LEMS极少出现眼外肌受累，并且和MG相反，其波动性特征为运动后易化而非运动后衰竭，这不仅反映在肢体肌力和腱反射上，也反映在RNS检查中：当高频（20-50Hz）RNS后，最大CMAP波幅较I波波幅递增大于100%。也可用大力收缩10秒前后的肌肉CMAP波幅改变来替代这个引起患者显著疼痛的高频试验，判定结果为大力收缩后即刻CMAP波幅比基线CMAP波幅增加超过100%[9]，而临床上往往可见数倍甚至数十倍增加。致病性的血清抗体主要是VGCC抗体，合并小细胞肺癌的LEMS可同时出现SOX-1抗体阳性[3]。

c. Isaacs综合征和Morvan综合征

Isaacs综合征，也称为神经性肌强直，属于周围神经兴奋性增高的疾病，当合并中枢受累时，称为Morvan综合征。两者的发病机制均在于电压门控钾通道（VGKC）的功能障碍，血清中可发现抗VGKC复合蛋白的自身抗体（CASPR2、LGI1）阳性，因此也统称为抗VGKC抗体相关综合征。

当它作为PNS出现时，最多见于胸腺瘤、霍奇金淋巴瘤。Isaacs综合征在1961年由Hyam Issacs首次报道，临床以痛性肌肉僵硬和痉挛、持续的肌束颤动（表现为皮下虫蠕样）为特征，针极肌电图可见持续节律性自发放电，且注射安定及患者睡眠时均不消失。当患者合并幻觉、妄想、癫痫发作、认知功能受损、睡眠障碍等中枢神经系统损害症状时，即考虑Morvan综合征[10]。这两种综合征均以男性发病率更高（男女发病比例Isaacs综合征为2:1，而Morvan综合征则为9:1），且都可伴随显著的自主神经功能障碍，即心率及血压波动、二便异常、汗液分泌显著增多。此外，CASPR2抗体阳性的患者还伴有明显的神经病理性疼痛。

2.胸腺瘤相关的中枢神经系统AID/PNS

a.胸腺瘤相关性副肿瘤性脑炎（TAPE）

TAPE的临床表现和影像学表现差异很大。最常见的表现与头颅MRI多发T2 FLAIR高信号病变有关。这些患者中，GABA A受体抗体最常见，大多数GABA A受体抗体阳性患者可以表现为癫痫发作、认知障碍和/或行为改变。其他临床表现包括CASPR2抗体相关脑炎、边缘叶脑炎以及伴强直和肌阵挛（与甘氨酸受体抗体相关）的进行性脑脊髓炎。MRI阴性的TAPE病例也有报道。如果怀疑TAPE，应立即行头颅MRI诊断性检查、全身肿瘤筛查、脑脊液检查以及血清和脑脊液抗体检测。治疗方面为免疫治疗（大剂量类固醇、静脉注射免疫球蛋白IVIG和/或血浆置换）联合肿瘤切除[5]。

b.眼阵挛-肌阵挛综合征（Opsoclonus-myoclonus syndrome）

以高频率眼球震颤、肢体/躯干肌肉不自主运动和共济失调三联征为临床特征，也可能出现行为和认知障碍、眩晕和睡眠障碍。相关的副肿瘤抗体有多种，如抗Ri、抗Hu、抗Yo（PCA-1）、抗Ma1和抗Ma2[11]。

c.僵人综合症（stiff-person syndrome，SPS）

僵人综合征与几种自身免疫性疾病（1型糖尿病、慢性萎缩性胃炎、自身免疫性甲状腺炎）以及胸腺瘤等肿瘤有关。最常见的抗体为抗谷氨酰胺脱羧酶（GAD）抗体，其次是抗甘氨酸受体抗体、抗amphiphysin抗体或抗DPPX抗体。主要症状表现为躯干和骨盆区域对称性肌强直以及突然跌倒。针电极肌电图可以在主动肌及其拮抗肌上同步记录到运动单位电位的发放，并且在注射安定后可同步消失，这也是和神经肌强直相鉴别的方法之一[12]。治疗措施包括苯二氮卓类药物或巴氯芬作为抗痉挛药，同时给与血浆置换或IVIG免疫抑制治疗。

3.胸腺瘤相关的非神经系统AID/PNS

a. Grave`s病

又称毒性弥漫性甲状腺肿（Toxic diffuse goite） ，是内分泌系统中常见的胸腺瘤相关AID/PNS，可同时伴浸润性突眼和浸润性皮肤病变。Kubiszewska等人提供了343例重症肌无力患者的数据，其中92例患者同时被诊断为自身免疫性甲状腺疾病，其中桥本甲状腺炎、Grave`s病和抗甲状腺抗体阳性的比例分别为9%、4%和13%[13]。Grave’s病患者的一些自身抗体可以与甲状腺滤泡细胞上的促甲状腺激素（TSH）受体结合并使受体活化，刺激甲状腺的增长并产生过多的甲状腺激素。

b.单纯红细胞再生障碍（PRCA）

胸腺瘤是造成继发性PRCA的最常见原因。PRCA是一种以正细胞正色素贫血、网织红细胞减低和骨髓中红系前体细胞显著减低或缺如为特征的综合征。1928年，Matras与Priesel最先报道 。继发性PRCA的病因中，胸腺瘤占7-20%，而胸腺瘤合并PRCA的发病率为4-15%[14]，机制与抗体或免疫细胞等直接或间接攻击红系祖细胞、红细胞生成素（EPO）、EPO受体等，抑制红系增殖和分化成熟有关。

胸腺切除术仅可缓解25-30%的PRCA病例，因此，单纯手术切除往往是不够的，通常联用环孢素A治疗PRCA，但应特别注意预防呼吸道感染[15,16]。当患者贫血症状消失，血红蛋白水平上升（男性达到120 g/L，女性达110 g/L），白细胞计数及血小板计数正常，骨髓象恢复正常，停药随访1年以上无复发可考虑基本治愈[14]。

c.结缔组织病

胸腺瘤可与多结缔组织病，如类风湿关节炎、SLE、系统性硬化症、干燥综合征等相关[17]。 特别是SLE，胸腺瘤患者中SLE发生率为1.5%-2.0%，远高于普通人群（我国0.07%），提示SLE和胸腺瘤并存非偶然现象。

而抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种以反复血管性血栓事件、复发性自然流产为主要临床特征，伴有抗磷脂抗体持续中度或高度阳性的自身免疫性疾病。此外，APS尚存在“分类标准外的临床表现”，如网状青斑、血小板减少症、溶血性贫血、心脏瓣膜病、肾病、脑脊髓病等重要脏器病变[18]。其中血小板减少最常见，且更容易发生血栓栓塞事件。幸运的是本例患者尚未出现明显的血栓事件和重要脏器的受累。

诊断APS的实验室标准中，须间隔2次，每次至少间隔12周，出现以下三种抗体中的一种抗体阳性：狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LAC）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）及抗β2GPI抗体（anti-β2-glycoprotein Iantibody，aβ2 GPI），且后两种抗体须达到中高滴度。但是，需要注意，aPL阳性可见于12%的正常人，93%的梅毒和艾滋病、39%Lyme病 、20%传染性单核细胞增多症和20%结核等疾病。一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现aCL或aβ2 GPI抗体阳性。但胸腺瘤伴发APS尚无报道。仅有一例病例报告MG患者在切除胸腺瘤多年后出现SLE和APS[19]。因此我们推测该患者的PNS是纯红再障，抗磷脂抗体滴度增高及其伴随的血小板减少都是继发于纯红再障的自身免疫异常。

d.心肌炎

心肌炎是胸腺瘤患者中一种罕见的PNS，以急性心力衰竭和/或恶性心律失常（即室性心动过速、病态窦性综合征、房室传导阻滞）为主要表现，组织病理学为巨细胞性心肌炎。

Suzuki等人指出抗Kv1.4抗体对自身免疫性心肌炎的预测价值。在他们的队列中，650例患者中有70例抗Kv1.4抗体阳性，其中60%出现ECG异常。其中8例患者出现心肌炎，而抗Kv1.4阴性患者完全没有心肌炎[3]。Xu等人建议将基于免疫抑制剂环孢素的药物联合治疗作为首选药物治疗方法。

e.低丙种球蛋白血症（Good综合征）

胸腺瘤患者可在5%的病例中出现低γ-球蛋白血症，也称为Good综合征，是一种无法控制的并发症，患有这种疾病的患者经常经历反复的支气管肺感染[20]。由于切除胸腺瘤并不能逆转这种情况，因此需要使用免疫球蛋白替代来达到足够的血清IgG水平。一项回顾性研究显示了免疫球蛋白替代的有效性，发现30例患者中有23例肺部感染的发生率降低。然而，这些患者的预后不佳，据报道5年生存率为70%，10年生存率为33%。

总结

总之，AID/PNS在胸腺瘤中是常见且多方面的[3]，其在发病率和死亡率的严重程度方面似乎差异很大，这取决于个体患者因素、AID/PNS的类型以及胸腺瘤的肿瘤特征和残留状态[4]。

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