弥漫性脑桥胶质瘤（DIPG）的最新研究进展

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弥漫性脑桥胶质瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG）的最新研究进展

引言

弥漫性脑桥胶质瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG）是一种侵袭性极高的儿童脑干肿瘤，其预后极差，中位生存期仅为诊断后的8-12个月。DIPG的治疗长期以来面临巨大挑战，主要由于其位于脑干的特殊位置，手术切除不可行，且传统放疗和化疗效果有限。近年来，随着分子诊断技术的进步和新型治疗策略的探索，DIPG的管理和治疗取得了显著进展。本文综合了多篇最新研究，旨在为您提供关于DIPG的最新研究进展情况。

1. 分子诊断与靶向治疗

DIPG的分子特征研究取得重大进展，尤其是H3K27M突变的发现。H3K27M突变是一种组蛋白H3的赖氨酸27被甲硫氨酸取代的突变，存在于约80%的DIPG患者中，导致多梳复合体2（PRC2）功能受损，引起全局性表观遗传改变，促进肿瘤发生。针对H3K27M突变的靶向治疗策略正在积极研究中。例如，ONC201（Dordaviprone）是一种多巴胺受体D2拮抗剂和线粒体蛋白酶ClpP激动剂，已在临床试验中显示出一定的疗效。此外，其他靶向治疗药物如panobinostat（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）和CAR-T细胞疗法也在探索中。随着对DIPG中多种突变的发现及其异质性特征的深入理解，出现了将立体定向活检与分子靶向治疗结合的临床试验。DIPG-BATS评估了在诊断时进行立体定向活检以进行基因分析并划分治疗组的可行性，随后根据检测出的突变给予患者FDA批准的治疗。所有患者均接受了放疗和贝伐单抗治疗，而对于EGFR突变的患者还增加了厄洛替尼治疗，MGMT启动子甲基化的患者则使用了替莫唑胺。与以往关于活检安全性和可行性的报道相似，DIPG-BATS报告显示活检未导致死亡，仅有少数患者出现轻微并发症，其中一名患者发生左侧偏瘫。DIPG-BATS还表明，这一流程可以在临床上适时实施，除一名患者外，所有患者均在活检后21天内接受了放疗，96%的活检患者获得了足够的组织进行基因研究和治疗分层。

2. 立体定向活检与液体活检

立体定向活检技术的进步使得DIPG的分子诊断更加精确。研究表明，立体定向活检在高容量中心的安全性较高，诊断成功率达到96%以上，且永久性并发症发生率低于2%。体液活检作为一种非侵入性方法，通过检测脑脊液或血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA），为DIPG的诊断和治疗监测提供了新的可能性。

3. 放疗与再放疗

放疗仍然是DIPG治疗的基石，但其疗效有限。近年来，研究者们探索了多种放疗技术，如强度调制放射治疗（IMRT）和质子治疗，以提高放疗的精确性和安全性。此外，再放疗在某些复发性DIPG患者中显示出一定的疗效，但其最佳剂量和方案仍在研究中。放疗仍然是DIPG治疗的基石，但其疗效有限。近年来，研究者们探索了多种放疗技术，如强度调制放射治疗（IMRT）和质子治疗，以提高放疗的精确性和安全性。此外，再放疗在某些复发性DIPG患者中显示出一定的疗效，但其最佳剂量和方案仍在研究中。目前的标准治疗方案是替莫唑胺结合外照射放疗，剂量为54–60 Gy，持续6周，适用于3岁以上的患者。

4. 免疫治疗

免疫治疗在DIPG中的应用正在快速发展。CAR-T细胞疗法通过靶向肿瘤特异性抗原（如GD2）显示出初步疗效。SickKids医院的Rutka实验室正在探索免疫疗法在DIPG中的效用，发现了一种经过验证的蛋白质靶标PRAME，DIPG特有的，在大脑的其他任何地方都找不到。因此，可以使用免疫疗法靶向PRAME，而对身体其他部位几乎没有伤害。首先，正在表征PRAME以确定其功能作用，重要的是，在临床前试验中将其作为CAR-T免疫治疗靶点进行研究。预计这项研究的结果将为创新的临床试验提供信息，旨在好转患有这些复杂和致命肿瘤儿童的预后结果。

5. 聚焦超声（FUS）与血脑屏障（BBB）破坏

聚焦超声（FUS）技术通过暂时破坏血脑屏障（BBB），提高了药物在脑内的渗透性。研究表明，FUS结合化疗药物（如多柔比星）可以显著提高药物在肿瘤部位的浓度，从而增强治疗效果。

6. 未来方向

未来的研究方向包括进一步优化体液活检技术，以提高其在DIPG诊断和治疗监测中的应用价值。此外，开发更有效的靶向治疗和免疫治疗策略，以及探索新的药物递送技术（如纳米技术）也是重要的研究方向。纳米颗粒能够穿过血脑屏障（BBB），提供增强的成像和靶向治疗输送。结合纳米颗粒和其他疗法的策略正在探索中，以促进长期生存。

结论

DIPG的管理正在从传统的影像学诊断和放疗向分子诊断和靶向治疗转变。尽管目前的治疗效果仍有限，但分子诊断技术的进步和新型治疗策略的探索为DIPG的治疗带来了新的希望。希望随着诊疗技术的进步，DIPG患者的生存率和生活质量能够得到进一步提高。

红圈内为受肿瘤侵犯的膨大脑干（肿瘤），红色箭头为受包裹的基底动脉，黄色箭头为受挤压变形的第IV脑室