如何规范诊治小儿结核性脑膜炎

https://dralan.haodf.com

概述

结核性脑膜炎（TBM）是由结核杆菌引起的脑膜和脊髓膜的非化脓性炎症性疾病。

是最常见的神经系统结核病。在肺外结核中大约有5%～15%的患者累及神经系统，其中又以结核性脑膜炎最为常见，约占神经系统结核的70%左右。近年来，因结核杆菌的基因突变、抗结核药物研制相对滞后和AIDS病患者的增多，国内外结核病的发病率及病死率逐渐增高。

结脑的发病因素

当机体抵抗力强，细菌数量少时，可不发病。即使发病，结核病变也多为局限性，形成小结核灶或结核病变。可无症状，不被发现。

但当抵抗力降低或细菌量大，毒力强时，若同时伴有过劳、妊娠、HIV感染或MDR-TB等，则易于诱发结脑。此时发病往往较重可很快出现昏迷。

感染途径

l1.血源性：结核菌侵入血液，经脑膜动脉到达脑膜造成血行感染，多见于乳幼儿．由于肺内原发病灶恶化，发生干酪坏死，液化形成原发空洞，或肺门淋巴结发生干酪样坏死，干酪物破溃使大量结核菌随着侵入血液内，形成结核菌血症，经血循环播散至脑膜．

l2.附近病灶直接侵袭：脑附近组织如中耳、乳头、颈椎或颅骨的结核病灶可直接侵犯脑膜。

临床表现

l一般结核中毒症状

l神经系统症状及体征

l脑膜刺激症状

l颅神经障碍症状

l颅内压增高症状及体征

l脑实质损害症状

l自主神经受损症状

l脊髓受损症状

临床表现

l大多发病比较缓慢，经过发病初只有一般结核中毒症状，约1-3周进入脑膜刺激期。

l儿童常见于麻疹、百日咳、流感或其他传染病后发病，婴幼儿可以惊厥为首发症状而被误诊为手足抽搐搦症。

l老人也可以偏瘫、单瘫为主诉就诊，被误诊为脑血管意外。结脑临床症状可分两大类：

一般结核中毒症状

起病缓慢或呈亚急性，少数也有呈急性。多为不规则低热，伴乏力、纳差、盗汗、恶心、头痛等，可有畏光，易激动、便秘，小便潴留。

若合并身体其他部位结核灶可有其各自相应症状；如有肺结核可有咳嗽、咳痰；若为急性血行播散性结核病可表现弛张热或消耗热型

神经系统症状及体征

la.脑膜刺激症状

l由于炎症渗出物或颅内压增高刺激软脑膜神经末梢及三叉神经终末感受器而出现头痛，常为结脑首发症状且较剧烈而持久，多为枕后及额颞部痛。

l可直接或反射地刺激迷走神经及其核或延髓网状结构的呕吐中枢，导致恶心、呕吐。颈强直、克氏征及布氏征（+），其机制为颈和腰骶神经根受刺激，出现颈肌、伸肌收缩。

lb.颅神经障碍症状

l由颅底的炎性渗出物刺激、包埋、压迫颅神经所致，颅压增高亦是原因之一。以展神经、面神经、视神经及动眼神经的损害多见，成人以展神经易受侵犯，儿童则是面神经易受侵害。

c.颅内压增高症状及体征

l严重颅内压增高可能导致脑疝，常见以小脑幕切迹疝（颞叶沟回疝）及枕大孔疝（小脑扁桃体疝）。脑疝早期表现为瞳孔不等大、呼吸加深加快间有不规则、血压上升、意识障碍、发热等，应提高警惕。

剧烈头痛及喷射性呕吐、展神经麻痹、视神经乳头水肿、意识障碍应考虑患者有高颅压。

意识障碍按程度分嗜睡、昏睡、昏迷三级，严重意识障碍往往表明大脑或脑干网状结构受损。

d.脑实质损害症状

e.自主神经受损症状

由于结脑同时侵犯脑实质，在脑实质形成结核灶，或由于继发脑血管病变引起脑组织缺血、水肿、脑软化甚至出血。临床常见有单瘫、偏瘫、癫痫、四肢手足徐动、震颤、舞蹈样运动乃至去大脑强直、去皮质强直等

结脑时自主神经的中枢－中脑及间脑损害，常可表现自主神经功能紊乱如呼吸异常、循环障碍、胃肠紊乱、体温调节障碍。还可表现肥胖、稀释性低钠、尿崩症等。

f.脊髓受损症状

l结脑时病变还可蔓延至脊髓膜、脊髓神经根和脊髓，临床上可出现神经根性疼痛如胸痛、腹痛。

l受损平面以下可有感觉障碍伴运动障碍，常见为双下肢肌力弱至弛缓性软瘫。马尾受损可出现尿潴留、尿失禁、和大便秘结、大便失禁。

临床分型、分期

l病理分型为：

l（１）脑膜炎型：最常见，病变主要在脑膜，又根据渗出物的多少、蛛网膜下隙有无阻塞及脑室扩大、积水的程度分为三类：

l无明显梗阻：脑底结核性渗出物较少，脑室内及蛛网膜下隙脑脊液的通路无明显梗阻，脑室无或仅有轻度扩大。

l有梗阻：蛛网膜下隙结核性渗出物较多，影响脑脊液的流通或导水管变狭窄，脑室有轻度或中度扩张。

l重度梗阻：蛛网膜下隙有大量结核性肉芽组织，严重影响脑脊液的流通，有重度脑室扩张、积水。

l（２）脑内结核球型：脑实质内有明显的结核病灶（瘤），而蛛网膜下隙内仅有轻度的结核性炎症，即以脑实质内结核灶为主的临床病理改变。

l（３）脊髓型：脊髓的病变较突出，脊髓外有厚层渗出物和结核病变，少数脊髓内有结核（球）。

l（４）混合型：脑内有结核灶（球），同时脑膜的结核性渗出物也较多。

临床分期结脑发病过程一般比较缓慢，临床上可分为早期、中期、晚期少数早期症状不明显，很快进入中期、晚期。

1期（早期）无神经系统特异性症状和体征

2期（中期）脑膜刺激征、脑神经麻痹

无神经功能缺损症状和意识障碍

3期（晚期）神经功能缺损症状

意识障碍

l（１）早期（前驱期）：一般见于起病的１～２周，起病缓慢，多表现一般结核的中毒症状，如发热、食欲减退、消瘦、精神差、感觉过敏。由于此期头痛不突出，脑膜刺激征不明显，多数病人表现间断头痛，但可忍受，或就诊则误诊为其它原因头痛等未予重视。同时可伴不规则低热37度多、盗汗等，造成早期诊断困难。此期可持续一年左右，

l（２）中期（脑膜刺激期）：逐渐出现头痛加剧，颈项强直，伴呕吐，但无恶心，重者呕吐为喷射状。同时体温明显升高，可达38.5度以上，烧退时头痛仍存在。可出现病理反射阳性，脑实质受损症状、脊髓受损症状及自主神经功能障碍。颅神经障碍症状，最常见动眼神经障碍，复视、瞳孔散大等，甚至失明。此期一般持续两周不等。脑脊液检查有典型结脑变化。

l晚期（昏迷期）：约１-３周，以上症状加重，意识障碍加深进入昏迷，临床表现频繁抽搐、弛张性高热、呼吸不整、去大脑或去皮质强直，可出现脑疝危象，一切反射消失或形成脑疝，多因呼吸和循环中枢麻痹而死亡。

l如未出现深昏迷时，部分病人可发现肢体瘫痪，可单侧肢体瘫痪或截瘫、大小便失禁，癫痫发作等。

l个别病人无上述分期表现，仅以癫痫发作或眼内斜视或嗅觉异常等而发现脑内局限性结核病灶

l慢性（迁延期）：慢性期是结脑经化疗后，特别是经不规则化疗后（也可因部分原发耐药，治疗效果不佳而致），使病情迁延数月之久。此时头痛、呕吐可间断出现，意识可清楚，脑脊液改变相对较轻。但慢性期伴急性恶化时，临床症状及脑脊液改变又可重新加剧。

实验室检查

（一）脑脊液的改变1、常规脑脊液2、细菌学检查3、免疫学方法4、生化方法5、分子生物学

CSF的变化出现较早，脑压升高在１８０-200mmH2O以上，脑脊液呈毛玻璃状，细胞数多在（100~1000）×10６/Ｌ，少数在（５％以下）可超过1000×10６/Ｌ。脑脊液白细胞分类以淋巴细胞为主，早期也可短暂期间以多核为主，随后转为单核细胞占优势。

有人报道首次CSF检查以中性粒细胞占优势者可达83.3%（75/90），粒细胞的多少与病情严重程度一致，经有效抗结核治疗后，中性粒细胞可逐渐下降。

幻灯片32

l任何累及脑膜的炎症，无论是细菌，还是霉菌或寄生虫等，CSF的常规、生化均可呈相似的变化，故对结脑亦无特异性，只是CSF的常规、生化检查改变的轻重程度不同而已。

l结脑CSF常规，生化的改变，一般是以CSF白细胞数轻、中度升高,糖轻、中度降低，蛋白中、高度升高，氯化物降低。

l脑脊液生化改变，糖与氯化物同时降低，蛋白升高。正常时脑脊液糖含量约为血糖浓度的５０％-６０％.在同时患有糖尿病或正在以及静点葡萄糖后，测CSF糖时应最好同时测血糖，经计算得出准确结果。

l脑脊液含糖量降低机制：细菌及白细胞利用增加和脑膜炎症细胞的代谢产物抑制了膜携带运转功能，使血糖向脑脊液运转发生障碍，脑脊液内糖量减少，一般低于450mg／dl有诊断意义，但病程早期也可无明显降低。

l

l氯化物含量降低一般低于120mg/dl有诊断意义，氯化含量降低似比糖的指标灵敏，其机制与葡萄糖降低相同。也有人认为氯化物降低与结脑患者血浆氯化物减少有关。

l蛋白＞450mg/dl为异常。

l在发生椎管蛛网膜粘连时，脑脊液呈黄色变，蛋白可达1g/dl以上，一般认为脑脊液蛋白＞600mg/dl，椎管发生梗阻机率明显增加。临床上行侧脑室外引流术，送检侧脑室引流液替代腰穿脑脊液，但两者正常值不尽相同。侧脑室脑脊液正常值为细胞数少于5×10＾6/L，糖＞20mg/dl，蛋白＞15mg/dl。

l脑脊液结核菌培养检查是确诊的依据，但阳性率不高，且培养时间长，不能满足临床需要。涂片阳性率10%~15%，培养阳性率20%~30%。

l脑脊液中腺苷脱氨酶（ADA）及γ-干扰素明显增高，有较高的特异性和敏感性。早期脑脊液结核菌DNA-PCR检验有较高的阳性率，中、晚期患者脑脊液抗结核抗体IgG检测阳性。

lPH测定

l结脑患者血液中PH升高，以重症结脑尤为突出，主要是因过度通气引起低碳酸血症所致。

l而结脑患者CSF中PH降低，与血液PH升高不一致，主要是由于脑水肿使脑血管受压以及因炎症所致堵塞造成低氧，脑组织缺血，氧分压降低，酸性产物增多，导致PH降低。

血液方面改变

l部分患者呈轻度贫血，血沉加快，也可见水、电解质代谢紊乱。即低血钾、低血钠、低血氯症。小儿甚至可出现酸中毒，造成电解质紊乱，主要由于脑性低钠血症以及呕吐造成损失过多，食欲下降致使正常如量减少所致

诊断

结核性脑膜炎

l确诊：找到结核杆菌

l临床诊断：

l1、临床资料

l2、影像学

l3、脑脊液检查

l4、其它

l5、试验性治疗

l（一）诊断

l脑脊液结核菌涂片及培养阳性结脑可以确诊，因阳性率底，通常需结合临床病史、体征、实验室检查综合判断。

l早期诊断及时治疗是决定愈后的关键。往往早期无典型的临床特征，脑CT检查特异性不强，易与其他脑膜炎混淆；结核菌素试验，在成人结脑多数为阴性，强阳性少见，所以给结脑早期诊断带来很大困难。为了减少误诊应注意：

l(1)寻找脑外的其它器官有无并发结核病。

l(2)既往有无结核病以及抗结核用药史。

l(3)应尽早行腰穿术，进行多项指标的检查。

l(4)脑内结核瘤型，表现脑内多发病灶，为急性血播所致。也可单发病灶，而临床上仅有癫痫发作或不明原因发生一只眼睛斜视或嗅觉异常等为首发症状。

l脑脊液的常规、生化均可正常。此时只有脑CT或脑合磁检查才能发现脑内病变。

l(5)目前除脑脊液查到病原菌外，其他没有任何一种检测手段使阳性率达100%。况且，早期误诊率较高，因此根据综合判断，可先做出结脑的临床诊断，并尽早给于试验性治疗，以防止或减少其他并发症的出现，而失去治愈的时机。在治疗中仍可继续多项指标检测并观察治疗效果，以协助确诊。

结脑诊断要点：

l密切的结核接触史及是否接种卡介苗；

l有肺部、泌尿生殖系、肠道等的结核病灶；

l发病缓慢，具有结核中毒症状，伴颅内高压、脑膜刺激征及其他神经系统症状体征，脑脊液检查符合非化脓性脑膜炎表现。

l脑脊液中ADA、γ-干扰素升高，抗结核抗体阳性及PCR检测阳性均可作为结脑诊断的重要参考，抗结核治疗有效也是重要的依据。

治疗和预后

l应采取以有效抗结核药物为主的综合治疗措施，以提高治愈率，减少后遗症的发生。

l（一）基础疗法：结脑病人应住院治疗，

l（1)绝对卧床的目的：防止急性期脑池渗出物沉积颅底，阻塞大脑导水管，致脑脊液循环不畅，造成或加重脑积水。颅底有视神经交叉在此经过，防止病变沉积或侵犯视神经引起失明。

l防治高颅压造成脑疝。

l(2)卧床时间，一般定为半年。因为：结脑经治疗一般半年病情才稳定，可逐渐起床活动。经临床观察，结脑不卧床者或卧床少者，近期病情易反复。

l(3)昏迷者，加强护理，防止褥疮发生等。神清者，卧床时适当活动四肢，以防肌肉萎缩。或下肢血栓形成，临床症状明显好转也不要活动过早。

l饮食应高微生素高热量，易消化的食物。

l（二）抗菌疗法

l结脑病人常合并肺部及其他部位的感染，可选用能透过血脑屏障抗菌药物。

l（三）抗结核药物疗法

l肺结核化疗原则：早期、规律、全程、联合、适量，分为强化期和巩固期两个阶段，结脑化疗药物剂量一般比肺结核剂量偏大，疗程更长，疗程在一年半，一般不采用间歇给药。结脑化疗应考虑血-脑脊液屏障药物的通透性因素。

l（1）初治：首选一线能通过血脑屏障的抗结核药物HRZES，INH可给0.61/日、SM0.75-1.0 im 1/日，比一般肺结核用药量大，强化期最好4-6个月。继续期最好用HRZE方案。在整个治疗期间，注意定期检查肝肾功能、血尿常规以及血尿酸等情况。

l（2）复治：选用至少四种或四种以上未用过的抗结核药，如INH再加1321TH、PAS、AK静点、喹喏酮类药物等，最好根据药敏试验结果调整用药。

l（3）疗程：采取长化，2年或2年以上。（最后根据复查的脑核磁或脑CT决定是否停药）

l从药物动力学角度看，药物的通透性取决于不同的药物、药物的脂溶性（脂溶性药物易通过）、离子化程度（非离子化易通过）、分子量（分子量越低通透性越好）与血浆蛋白结合。此外，还应注意到发炎的脑膜有助于抗菌化合物进入脑脊液，因为此时血管通透性增加。在脑膜炎症的情况下，INH、PZA、CS、131 4TH、1321TH可在脑脊液中达到有效药物浓度，

l其中INH在投药1小时后即可在脑脊液达峰值。在脑膜发炎时，利福平可透过发炎的脑膜，并于投药3~4小时后达到治疗浓度，而且可以保持浓度水平达12小时，甚至更长。SM、EMB、PAS为即使在脑膜炎症时也不能通过血脑屏障。

l保证有效浓度的药物。因此在有药物选择时，应考虑脑脊液中药物浓度与最低抑菌浓度及在一般规定量可以通透血-脑脊液屏障，达到有效的浓度等因素。以药物通透性及总体有效性及国内供应情况选择结脑系统治疗药物顺序为：INH、RFP、SM、PZA、AMK、EMB、CPM、PAS、CS。一般首选INH+RFP+PZA+SM，巩固期停用PZA，且用EMB替代SM。

l抗结核药物在csf与血中药物浓度百分比

l因此在治疗结脑时应首选：H、Z

化疗方案：

l4HRZS/4HRZE/4HRE，也可根据患者具体情况适当调整，总疗程不少于1年半。少数迁延和晚期病例可适当延长治疗4~6个月。也可以脑脊液常规、生化恢复正常后继续抗结核治疗不少于6~8个月计算总疗程。

l近年来国内外有关耐药菌逐年增加的报道。结核耐药有原发耐药以及治疗中出现

l继发耐药两种情况。据统计，在印度的耐药结核患者中，对异烟肼原发耐药着约占12.2%，而对异烟肼及利福平继发耐药者分别占55.8%和37.3%。结脑患者应早期尤其化疗开始前积极送检脑脊液培养，争取获取药敏结果，指导治疗。

l结脑具有下列情况之一着应考虑耐药可能：

l1.脑脊液培养出结核菌，并证实为耐药菌株者。

l2.不规则治疗超过3个月或中途自动停药者。

l3.规范化疗，疗效不佳者。

l4.传染源是久治不愈的结核患者或不规则治疗者。

l5.复发的结脑患者。

l6.肺结核及肺外结核治疗过程中合并结脑。

l7.合并肺结核，痰培养证实为耐药菌株。

l针对耐药结核的治疗，应根据药敏试验，选择不少于3种以上敏感的药物，或者改用其他抗结核药物如：AMK、CPM、1321Th、

l儿童结核病治疗过程中，出现神经系统损害或新的症状，应注意考虑结核瘤的可能。在抗结核治疗中，出现新的神经系统症状不一定意味着抗结核药物的失效，此时续用抗结核药物，酌情加用激素，可能痊愈。

（四）激素治疗

l皮质激素有抗炎、抗过敏、抗纤维化、减轻脑水肿等作用，在使用强有力、有效抗结核治疗的基础上合并应用肾上腺皮质激素可获得良好的效果。

l使用的时机越早越好。促使脑及脑膜的炎症消散和吸收，防止纤维组织增生和动脉炎等。对渗出病变疗效最高，因此急性期越早应用越好，对不同病理类型使用激素原则也不一样；脑膜型效果好，可在短期突击性较大剂量使用，以后维持的时间也要长一些。而脑结核球型激素使用应慎重，剂量用偏小，疗程应缩短。

l对晚期结核性脑膜炎疗效较差，激素使用剂量也不宜过大，时间不宜过长。激素必须与有效的抗结核药物同时应用，对急性期患者要优于亚急性及慢性结脑患者，其具体剂量和时限应根据机体的反应性、病变的性质和轻重等因素决定。

l成人一般口服波尼松30~40mg/d,急性期患者多有呕吐，服药后不能保证吸收，对重症用静脉给药氢化可的松200mg/d（或地塞米松10－15mg/d)，临床症状和脑脊液检查明显好转，开始减量，以后每7~10天减量1次，每次5mg。总疗程8~12周左右，总疗程不宜超过3个月。使用激素过程中应密切观察其副作用和并发症。