胆总管神经内分泌肿瘤的诊断和治疗

神经内分泌肿瘤起源于Kulchitsky细胞，此种细胞可见于消化系统和呼吸系统的多个部位，而在胆道中数量极少，因此，肝外胆管发生神经内分泌肿瘤极其罕见，据报道其发生率在整个消化系统占0.32%^［1］，在所有患者占0.2-2%^［2］。在肝外胆管中，最常见的部位是肝总管和胆总管末段(19.2%)，其次是胆总管中段(17.9%)、胆囊管(11.5%)和胆总管近段(11.5%)^［2］。根据生长情况，肝外胆管神经内分泌肿瘤大体分为三个类型：结节型、胆管内生长型和周围浸润型。本例患者肿瘤位于胆总管末段，为结节型，其特点为向腔内凸起生长的结节，而表面粘膜光滑。

由于肝外胆管神经内分泌肿瘤罕见，所以其临床病理特征尚不明了，导致其术前难以确诊。据以往文献报道，其好发于女性，男女比例为1:1.6，好发年龄为50-60岁^［2］。胆管神经内分泌肿瘤早期缺乏特异的临床症状，以梗阻性黄疸为首发症状的最常见，其他依次为腹痛、瘙痒、恶心呕吐以及体重减轻等，部分患者可合并胆石症。而典型的类癌综合症少见，包括痉挛性腹痛、面色潮红、腹泻、水肿、哮喘、心脏病、糙皮病等。本例患者因肿瘤位于胆管末端致胆道梗阻，故以急性胆道感染和梗阻性黄疸发作为首发症状。因同时合并有胆囊小结石，致临床症状上有更大的迷惑性，容易被误诊为继发性胆总管结石。

影像学检查有助于肿瘤的定位和定性。B超检查缺乏特异性表现，只能作为初步筛查。CT可显示肿瘤的部位，在动脉期强化程度往往高于或等于肝实质，在静脉期强化程度往往等于或低于肝实质，并且有助于判断血管侵犯和淋巴结转移。而本例患者在动脉期强化程度等于肝实质，在静脉期强化程度高于肝实质，给术前影像学诊断带来困难。MRI、MRCP有助于判断肿瘤类型，在T1加权像肿瘤密度低于肝实质，T2加权像肿瘤密度高于肝实质，DWI成像肿瘤密度高于肝实质，动脉期肿瘤密度往往低于或等于肝实质，静脉期肿瘤密度往往低于肝实质。ERCP不仅可以发现肿瘤，还可以取活检，但是胆管神经内分泌肿瘤位于黏膜下，假阴性率较高。本例患者MRI和ERCP并没有发现肿瘤，可能与肿瘤较小且位于粘膜下有关。PET-CT有助于判断肿瘤的良恶性，神经内分泌癌的中位SUV为8.1^［3］。

病理学检查不仅是确诊本病的主要手段，而且是肿瘤分级的主要依据。免疫组化染色CgA和突触素(Synaptophysin，SYN) 阳性可确诊。其他可选择的检查项目包括CD56、激素、生长抑素受体2亚型、淋巴血管标记物和P53等。本例病人CgA和SYN均染色阳性，确诊为胆管神经内分泌瘤。2010版WHO神经内分泌肿瘤分级着重强调肿瘤细胞分化程度：G1，核分裂象数<2和/或Ki-67指数<2 %；G2，核分裂象数2–20和/或Ki-67指数3-20%；G3, 核分裂象数>20和/或Ki-67指数>20%。G1、G2为神经内分泌瘤，G3为神经内分泌癌。本例患者Ki67<1%，为G1期神经内分泌瘤。

手术是治愈的唯一手段。一旦发现胆管的神经内分泌肿瘤，尽早行根治性手术切除，5年生存率达到67%，即使出现转移，2年生存率也达到60%^[4]。手术范围包括病变胆管切除联合淋巴结清扫。胆总管下段肿瘤选用胰十二指肠切除手术；胆总管上段和中段肿瘤应整块切除肝外胆管上至肝总管、下至胰腺上缘，包括周围淋巴组织；肝门胆管肿瘤应联合肝切除，以达到根治的目的。即使有肝转移，也应考虑手术治疗，应尽力切除原发灶及转移灶。也有少数病例报道可行局部切除，但疗效有待进一步证实。因此，本例患者肿瘤位于胆总管末端，在术中冰冻病理无法明确肿瘤性质的情况下，放弃局部切除，改行胰十二指肠切除术较为稳妥。胆管神经内分泌肿瘤根治性切除术后的辅助治疗目前尚无高级别的循征医学证据。参照同为前肠来源的胰腺发生神经内分泌肿瘤时所采用的辅助治疗原则，不推荐对根治术后的G1/G2患者进行辅助性药物治疗。对于根治术后的G3患者，医师可根据手术情况决定是否行辅助全身治疗和（或）局部放射治疗^[5]。目前可用的辅助性治疗手段包括：全身化疗（根据NCCN指南，参照小细胞肺癌化疗方案）^[6]、靶向治疗、生长抑素以及放疗等。本例患者术后病理证实G1期神经内分泌肿瘤，故术后未予放化疗。

总之，胆总管神经内分泌肿瘤是少见疾病，术前难以确诊，完善有序的检查，仔细观察影像学检查中的细节，充分的术前评估，制定合理的手术方案，可避免误诊的发生。目前根治性手术切除是治愈的唯一手段。