高血压病治疗的新途径－用水溶性膳食纤维重置肠道菌群

高血压病治疗的新途径－用水溶性膳食纤维重置肠道菌群／100853 北京解放军总医院急诊科 孟庆义／近来随着宏基因和人体微生态的研究进展，国内外学者发现高血压病的发生和肠道菌群改变有关，移植机体内某些菌群，可使小鼠的血压升高，故推测通过重置肠道菌群可有助于高血压病的治疗^[1]。食物中的一些膳食纤维成份，是滋养肠道细菌的食粮，尤其是短链的非淀粉多糖，有改善和重置肠道菌群平衡的作用^[2]，并提出采用这类膳食补充剂可能有助于高血压病的治疗^[3,4]。目前国内市售的卿尔美水溶性膳食纤维营养素，含大量短链非淀粉多糖，理论上可重建肠道菌群平衡，但其在高血压治疗中的效果尚不明确。据此，本研究采用补充水溶性膳食纤维方法治疗4例高血压病患者，取得良好疗效，现报道如下。

［病例简介］

例1，女73岁，原籍东北，近5年移居广东，为高收入人群，因患多种疾病咨询用药。自述患高血压病史30余年，曾先后服用复发降压片、罗布麻、硝苯地平、氨氯地平、马来酸依那普利、卡托普利、倍他乐克、氢氯噻嗪、吲达帕胺、氯沙坦钾和缬沙坦等多种药物，目前同时服用氨氯地平、倍他乐克、缬沙坦三种降压药物，血压控制尚可；因降压药种类过多，建议改为厄贝沙坦氢氯噻嗪片，每早162.5mg；倍他乐克逐渐减量停用。患者中度肥胖，伴高甘油三脂和高胆固醇血症、高尿酸血症，空腹血糖和糖化血红蛋白稍高于正常水平；建议口服二甲双胍，每日2g，分四次服用，卿尔美水溶性膳食纤维，每次15g，每天1-2次，试图通过重置肠道菌群，减轻体重，控制代谢综合征。患者心电图未见明显异常，且无心绞痛发作史，建议长期口服阿司匹林，每日0.1g，以预防心脑血管病发作。患者有轻度骨质疏松病史，建议服用钙尔奇D和多种维生素每日各一片。约4个月后电话随访，患者体重减轻约15kg，当地医院复查血生化，血糖、糖化血红蛋白、甘油三脂、胆固醇和尿酸均正常；期间每日自测早中晚和睡前四次血压，约在改变治疗方案后2个月左右，因血压一直正常，自行停用降压药，近段时间未见血压升高。故嘱患者继续应用阿司匹林、二甲双胍、卿尔美水溶性膳食纤维、钙尔奇D和多种维生素。约半年后电话随访，当地医院复查的血糖、糖化血红蛋白、甘油三脂、胆固醇和尿酸均保持在正常范围，未服降压药血压仍保持在正常范围。又约4个月后，患者电话咨询，自述近3个月来，听从某朋友推荐，停用上述所有药物，改用某保健品调理，血压再次升高，最高达170/100mmHg，并自行口服卡托普利，12.5mg，每早一次，睡前血压升高伴头晕；建议患者改厄贝沙坦氢氯噻嗪片，每早162.5mg，继续观察中。

例2，女83岁，北京某军队干休所退休人员。患高血压病史40余年，先后服用北京降压O号、硝苯地平、氨氯地平、马来酸依那普利、倍他乐克、吲达帕胺、氯沙坦钾和缬沙坦等多种药物，就诊时服用苯磺酸氨氯地平（每早一片，5mg）、和缬沙坦（每晚一片，80mg）二种降压药物，建议改为单用厄贝沙坦氢氯噻嗪片，每早162.5mg；且长期口服阿司匹林，每日50mg－100mg，以预防心脑血管病发作。患者空腹血糖和糖化血红蛋白升高已近20年，诊断为2型糖尿病，长期口服二甲双胍治疗，用法为每日2g，分四次服用，血糖控制基本满意，但有时会出现糖化血红蛋白略高现象，该项治疗未做调整。患者还伴高甘油三脂和高胆固醇血症，一直口服他汀类治疗（阿托伐他汀钙，20mg，每天一次；或瑞托伐他汀钙，10mg每天一次；隔几个月交替使用），复查血脂各项指标基本在正常范围，但停药后化验血脂迅速反弹。患者中度肥胖，有高尿酸血症，因后者无痛风症状，未进行针对性治疗。建议停用降血脂药物，加用卿尔美水溶性膳食纤维，每次15g，每天1次，试图通过重置肠道菌群，减轻体重，控制代谢综合征。患者为预防骨质疏松病，一直服用钙尔奇D和多种维生素每日各一片。约2个月后，患者体重减轻约10kg左右，每日自测早中晚和睡前四次血压，最低在90/60mmHg左右，故停用降压药观察。复查血生化，血糖和糖化血红蛋白、甘油三脂和胆固醇，及尿酸也均在正常范围。此后治疗方案维持为阿司匹林、二甲双胍、卿尔美、钙尔奇D和多种维生素；已连续随访18个月，家庭自测血压一直维持在130-110/70-85mmHg之间，血糖、血脂和尿酸等指标均在正常范围；持续随访中。

例3，男51岁，北京市属机关干部。有高血压病史6年余。曾服用倍他乐克、苯磺酸氨氯地平等药物，近3年来一直服用厄贝沙坦氢氯噻嗪片，每早162.5mg，血压控制良好，但未坚持家庭自测血压；且长期口服阿司匹林，每日100mg，以预防心脑血管病发作。患者中度肥胖，伴轻度高甘油三脂、高胆固醇血症、和高尿酸血症，腹部超声显示中度脂肪肝。建议口服二甲双胍，每次0.5g，每天一次；卿尔美水溶性膳食纤维，每次15g，每天1次，试图通过重置肠道菌群，减轻体重，控制代谢综合征。约2月后患者体重降低约7kg左右，再次查体显示脂肪肝消失，血脂和尿酸均在正常范围。并间断多次出现晨起头晕、胸闷现象，在附近医院急诊诊断为脑供血不足，进行扩张脑血管病治疗，效果不明显；又疑似为冠心病，来我301医院行冠状动脉CT现象，亦未发现任何异常。此时想起是否和降压药有关，家庭自测血压发现，晨起血压低致90-85/70-60mmHg，疑为降压药造成的低血压，所致头晕和胸闷症状，遂停用降压药观察。连续一种每日四次家庭自测血压均在大致正常范围，故彻底停用降压药，继续口服阿司匹林，每日100mg；二甲双胍，每次0.5g，每天一次；卿尔美水溶性膳食纤维，每次15g，每天1次。随访18个月，体重未反弹，血压亦维持在正常水平。继续随访中。

例4，男39岁，北京武警部队处级干部，有高血压病史3年余，一直服用厄贝沙坦氢氯噻嗪片，每早162.5mg，血压控制良好；同时口服阿司匹林，每日100mg。患者中度肥胖，为减肥每日口服二甲双胍，每次0.5g，每天3次；卿尔美水溶性膳食纤维，每次15g，每天2次。约2个月后，体重减轻约10kg，家庭自测血压发现血压也降至偏低水平，为防止低血压发作，停用降压药。治疗方案改为：阿司匹林继续为每日100mg；卿尔美水溶性膳食纤维，减为每次15g，每天1次；二甲双胍减为每次0.5g，每天1次；约3个月后，体重又减轻约5kg，家庭自测血压在正常水平，继续随访中。

［讨论］

目前心血管医学经典理论认为，绝大多数的高血压病（原发性高血压）均需终身服用抗高血压药物治疗，只有少数高血压病患者在罹患急性心肌梗死、脑梗死、及少数影响机体重要脏器的严重疾病后，血压才有可能自动恢复正常，不用降压药物或减少一定剂量；也就是说，几乎所有高血压病患者，需终身、不间断地服用抗高血压药物，该理论在医学专业人员、科学普及人员、及药品生产公司的大力推广下，已深入人心，并成为一种“医学常识”。其缘由是高血压病的发病机制尚不完全清楚，先后有数十种学说从各自角度阐述高血压病发病机制，在具体临床实践中，除一些毁损性疗法外，降压药物只能暂时改善高血压症状，无一种药物能“彻底根除高血压病”，故人们认为目前临床应用的高血压治疗药物，均是“治标不治本”。

本研究通过采用膳食纤维重置肠道菌群，并结合二甲双胍进行减重治疗，使4例伴肥胖的高血压病患者在相当长的时间内血压恢复正常水平，并持续停用降压药；病例特点为：1）均为诊断明确，且服用多年、多种降压药物的原发性高血压患者；2）中度肥胖伴代谢综合征（高血糖、高血脂、及或高尿酸、脂肪肝等）；3）治疗方案主要为卿尔美水溶性膳食纤维，辅以二甲双胍；4）均在治疗开始2个月后，体重明显下降后，血压恢复正常，且停用降压药物；5）在血压下降停用降压药后，均伴有代谢综合征的缓解与控制。鉴于既往研究表明二甲双胍可能通过影响肠道菌群发挥其降糖作用，但单用二甲双胍不影响机体血压水平，这提示采用卿尔美膳食纤维营养素，重置肠道菌群平衡，有可能达到“治愈高血压”的效果；至少在部分肥胖患者中，含短链非淀粉多糖的膳食纤维营养素与二甲双胍合用，有助于高血压病的血压控制；这为高血压病的临床治疗提供一种全新的思路，对高血压的一级预防和基层防治也有重要指导意义。

动物实验研究已证明，高血压的动物存在肠道菌群的改变^[5]。Adnan S的研究显示在自发性高血压大鼠和药物诱导高血压大鼠的肠道菌群结构都发生显著改变，表现为菌群的丰度、多样性、均一度降低，而硬壁菌门/拟杆菌门比例升高，研究结果为1）对 WK 大鼠（血压 108±2 mm Hg）和自发性高血压大鼠（血压 148±10mm Hg）的粪便中的菌群的 DNA 进行分析，发现自发性高血压大鼠微生物丰富度、均匀度、多样性和每毫升 DNA 含量都明显减少； 2）自发性高血压大鼠粪便中菌群的DNA 变异度，明显高于 WK 大鼠；3）自发性高血压大鼠硬壁菌门/拟杆菌门的比例是 WK 大鼠的 5 倍左右。4）自发性高血压大鼠粪便发酵菌显著减少，WK 大鼠粪便中产生丁酸盐的粪球菌属和假丁酸弧菌属较多，而自发性高血压大鼠粪便中分泌乳酸的链球菌和乳杆菌较多；5）自发性高血压大鼠和 WK 大鼠相比肠道粪便中分泌乳酸的菌群显著增加，产生丁酸盐的菌群显著减少；6）研究还发现自发性高血压大鼠的粪便中放线菌明显减少；这提示高血压病存在肠道菌群的改变，其菌群多样性也明显减少。

临床研究已表明，高血压病患者存在肠道菌群的改变^[6-8]。国外的研究发现正常收缩压 (119±2 mm Hg ; n = 10) 和高收缩压 (144±9 mm Hg ;n = 7) 患者的菌群丰度、均匀度、歧异度明显不同；高血压人群相较于正常人群，粪便菌群的变异程度大，高血压患者肠道菌群多样性降低^[6,7]。中国医学科学院阜外医院高血压中心的蔡军的研究也揭示了高血压与肠道菌群的关系^[8]，他们对41例健康对照组，56例高血压前期患者，99例原发性高血压患者进行了全面的宏基因组和代谢组学分析，并将患者的粪便微生物移植到无菌小鼠体内来进一步观察肠道菌群的影响；研究结果显示，与健康对照组相比，高血压患者肠道微生物基因数量比对照组低，微生物丰富度和多样性显著降低，高血压组具有更多比例的Prevotella肠型；这再度证明了动物实验中高血压病存在肠道菌群的显著变化。

临床研究还发现，高血压病前期患者肠道菌群就已出现异常^[8]。通过检测肠道微生物的组成，发现肠道中Prevotella和Klebsiella菌在高血压前期和高血压组中显著增多，高血压前期组已经开始表现出与高血压组类似的微生物组特征，这提示肠道菌群的改变可能早于高血压症的出现，检测肠道菌群的构成可以提前预知高血压的风险。随即构建了基于微生物群和代谢物的疾病分类器数据模型，运用基于机器学习的人工智能模型，对试验中的人群进行分析，结果发现这个模型可以从对照中准确地区分高血压前期和高血压个体。这说明高血压前期已经出现了微生物的异常，通过检测肠道菌群可以预测患者是否发展为高血压。

实验研究还发现，移植肠道菌群可“移植”高血压^[9]。虽然上述研究均显示高血压患者存在肠道菌群异常，但仍没有建立肠道菌群与高血压之间的因果关系；于是进一步研究通过粪菌移植的方式，把高血压患者的粪便样本移植到无菌小鼠体内，观察这些无菌小鼠的反应；先分离高血压患者的肠道菌群，然后把它们喂给无菌小鼠，对照组喂的是健康人粪菌；经过9周的饲养，再检测小鼠的血压，结果发现这些移植了高血压病患者粪便的小鼠血压，明显高于健康对照组^[5]。这说明当把高血压患者体内的肠道细菌移植到正常小鼠体内时，就会诱发高血压；即高血压病患者的某些肠道细菌，可能导致高血压。还有研究发现当肠道细菌与抗生素被杀死时，高血压患者的血压就会有所下降^[9]；这都证明高血压和肠道菌群之间存在因果关系。

肠道细菌能够增加血液压力的机制，目前尚未完全明了^[10]。来自伊利诺伊大学和布朗大学的研究人员首次发现一种酶的基因，这种酶存在于特定的细菌中，它们负责把皮质醇等类固醇激素转化为雄激素类固醇。当细菌分解雄激素时，会产生一种称为GALF分子的最终产物，后者会影响钠肾脏排泄的过程，导致细胞内钠增加，血压也会随之上升。其次，肠道微生物产生的TMNO（trimethylamine-N-oxide）可加重2型糖尿病，及导致冠状动脉粥样硬化，可能在高血压的发病中也起一定的作用^[11]。

既往实验和临床研究均表明，通过调整饮食结构、给予促进有益菌繁殖的膳食纤维类多糖、或外源性益生菌及益生元，以重建肠道菌群平衡，可有助于血压的降低^[12-16]。有些临床研究评估了益生菌对血压的影响，其中一项包含了9个临床试验在内的荟萃分析表明^[13]，每天摄入大于或等于10亿益生菌的人群，血压（包括收缩压和舒张压）显著降低，这间接证明了肠道菌群对维持血压稳定起着重要作用。本研究也证明了这一点，给予含短链非淀粉多糖的膳食纤维，可控制高血压病人的血压。其次，肠道菌群在维持全身和肠道免疫系统中起着重要的作用，其中的菌群的数量和组成随着宿主的年龄、饮食、生活方式和疾病状态而改变；尤为重要的是，肠道菌群的变化和慢性炎症相关，例如，哮喘、过敏、炎性肠病和感染性疾病相关，还和肥胖、糖尿病和代谢综合征相关^[14-16]。本研究患者的代谢综合征也均得到良好控制，说明良好肠道菌群平衡的重要性。

本研究首次采用补充水溶性膳食纤维，辅助以二甲双胍的方法治疗4例高血压病患者，取得良好疗效，证明了肠道微生物群对宿主血压的直接影响。虽然该研究病例数有限，其临床应用价值还有待于进一步研究探索。千里之行，始于足下；然而，应充分认识到，通过调整肠道菌群途径，能使高血压患者较长期停用降压药物，其应用前景之广阔，怎能不令人神往；由于个体微生态的差异，即使该疗法只有极低的有效率，但是放到全世界高血压病人数目庞大之背景下，其临床价值将不可估量。另外，高血压还是中风、心肌梗死、充血性心力衰竭、主动脉瘤等心脑血管疾病的最主要危险因素，通过补充膳食纤维调整异常肠道微生物群治疗高血压病，将有助于理解高血压病发病机制，并且对高血压病的早期干预具有重要意义。

［参考文献］

[1] Tang WH,Kitai T,Hazen SL. Gutmicrobiotain cardiovascular health and disease [J]. Circ Res,2017,120(7): 1183-1196. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.309715.

[2] Vinke PC,El Aidy S,van Dijk G. The role of supplemental complex dietary carbohydrates andgutmicrobiotain promoting cardiometabolic and immunological health in obesity: lessons from healthy non-obese Individuals [J]. Front Nutr,2017,4:34. doi: 10.3389/fnut.2017.00034.

[3] Yang T,Santisteban MM,Rodriguez V,et al. Gutdysbiosis is linked tohypertension [J]. Hypertension,2015, 65(6):1331-40. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05315.

[4] Yoo JY,Kim SS. Probiotics and prebiotics: present status and future perspectives on metabolic disorders [J]. Nutrients,2016,8(3):173. doi: 10.3390/nu8030173.

[5] Adnan S, Nelson J W, Ajami N J, et al. Alterations in the gut microbiota can elicit hypertension in rats [J]. Physiol Genomics,2017,49(2):96-104. doi: 10.1152/physiolgenomics.00081.2016.

[6] Yan Q,Gu Y,Li X,et al. Alterationsof thegutmicrobiome inhypertension [J]. Front Cell Infect Microbiol, 2017,7:381. doi: 10.3389/fcimb.2017.00381. eCollection 2017.

[7] Pevsner-Fischer M,Blacher E,Tatirovsky E,et al. Thegutmicrobiome andhypertension[J]. Curr Opin Nephrol Hypertens,2017,26(1):1-8. DOI:10.1097/MNH.0000000000000293

[8] Li J,Zhao F,Wang Y,et al. Gutmicrobiotadysbiosis contributes to the development ofhypertension[J]. Microbiome,2017,5(1):14. doi: 10.1186/s40168-016-0222-x.

[9] Richards EM,Pepine CJ,Raizada MK,et al. Thegut, its microbiome, andhypertension [J]. Curr Hypertens Rep,2017,19(4):36. doi: 10.1007/s11906-017-0734-1.

[10]Al Khodor S,Reichert B,Shatat IF. The microbiome and blood Pressure: can microbes regulate our blood pressure [J]? Front Pediatr,2017,5:138. doi: 10.3389/fped.2017.00138.

[11] Al-Obaide MAI,Singh R,Datta P, et al. Gutmicrobiota-dependent trimethylamine-N-oxide and serum biomarkers in patients with T2DM and advanced CKD [J]. J Clin Med,2017,6(9). pii: E86. doi: 10.3390/jcm6090086.

[12] Durgan DJ,Ganesh BP,Cope JL, et al. Role of thegutmicrobiome in obstructive sleep apnea-Inducedhypertension [J]. Hypertension,2016,67(2):469-74. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06672.

[13] Robles-Vera I,Toral M,Romero M, et al. Antihypertensive effects of probiotics [J]. Curr Hypertens Rep,2017 ,19(4):26. doi: 10.1007/s11906-017-0723-4.

[14]Ryan PM,Ross RP,Fitzgerald GF,et al. Functional food addressing heart health: do we have to target thegutmicrobiota [J]? Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2015 ,18(6):566-71. doi: 10.1097/MCO.0000000000000224.

[15] Tuohy KM,Fava F,Viola R.'The way to a man's heart is through hisgutmicrobiota'--dietary pro- and prebiotics for the management of cardiovascular risk[J]. Proc Nutr Soc,2014,73(2):172-85. doi: 10.1017/S0029665113003911.

[16] Miele L,Giorgio V,Alberelli MA,et al. Impact ofgutmicrobiotaon obesity, diabetes, and cardiovascular disease risk [J]. Curr Cardiol Rep,2015,17(12):120. doi: 10.1007/s11886-015-0671-z.