淋巴瘤治疗进展

滤泡性淋巴瘤

一线治疗推荐苯达莫司汀联合利妥昔单抗

ASCT只用于早期复发患者，HSCT只用于化疗耐药患者

多发性骨髓瘤

对有症状的患者，治疗后达到CR并长期维持CR非常重要

复发难治性患者可用基于硼替佐米、来那度胺的治疗

慢性淋巴细胞

白血病

一线治疗可选FCR，若有并存病，可用苯丁酸氮芥、苯达莫司汀或降低剂量含氟达拉滨方案治疗

二线治疗可重新用一线方案或更换方案，视一线治疗后缓解期长短而定

近日，第35届欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会在意大利米兰召开。米兰是霍奇金淋巴瘤首选治疗方案（ABVD）的发源地，本届大会就淋巴瘤治疗进展进行了多场精彩的学术报告，本文简要介绍B细胞肿瘤治疗进展。

滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤（FL）属于惰性淋巴瘤，目前尚不能用药物完全治愈。FL的治疗经历了观察等待、单药治疗、联合化疗、大剂量化疗后造血干细胞移植、新药治疗的发展过程，虽然显著提高了缓解率、延长了缓解期，但并未证实能显著延长患者总生存（OS）期，治疗选择仍面临诸多问题。

观察等待

研究发现，FL诊断后立即治疗组与观察等待后再治疗组相比，治疗有效率与疾病高级别转化率均无显著性差异，立即治疗组并无生存期优势，而观察等待组迟发性毒性反应、不孕不育、早期绝经等不良反应的发生率均低于立即治疗组。在观察等待组，诊断至治疗的中位时间为3年，有1/4的患者观察等待期超过10年才开始治疗。因此，对于部分患者观察等待仍是较好的选择，可以提高其生活质量。

对于初诊FL患者，应首先评估预后（确定分期、国际预后指数、组织学分级）、症状（判断有无危及器官或生命的症状）和治疗预期（延长生存期，老年患者提高生活质量），再决定是否观察等待或给予治疗。

一线治疗

数十年经验表明，FL治疗方案越强，患者无疾病生存（DFS）期越长，但延长的DFS期并未转化为OS获益。近期研究发现，苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗FL患者的疗效至少等同于利妥昔单抗联合环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（R-CHOP）方案，而且苯达莫司汀的副作用远低于CHOP。因此，推荐需要治疗的FL患者首选苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案，R-CHOP不再是标准推荐方案。

造血干细胞移植

有证据表明，对于首次或二次复发的FL患者，大剂量化疗或全身放疗后自体造血干细胞移植（ASCT）能改善生存。但是，ASCT用于新诊断FL患者一线治疗只能延长患者无进展生存（PFS）期，而OS获益则被继发白血病和骨髓增生异常综合征抵消殆尽。因此，建议ASCT只用于早期复发患者。异基因造血干细胞移植（HSCT）是唯一有可能治愈FL的方法，但由于患者早期死亡率较高，推荐该方法仅用于对化疗耐药并且有合适供者的FL患者。

多发性骨髓瘤

在血液系统肿瘤中，多发性骨髓瘤（MM）的发病率位列第二，其治疗虽然有很大进展，但仍为无法用药物治愈的疾病。

无症状MM

无症状MM患者约占所有骨髓瘤患者的20%，诊断后至疾病进展的中位时间为2～3年，诊断后立即治疗者与疾病进展时再治疗者生存期相当，所以无症状MM患者应在出现疾病进展或终末器官受损时才开始接受治疗。正因为如此，对MM患者需要每隔2～3个月进行定期评价，以区分不需要治疗的疾病稳定、无症状患者和疾病进展、有症状患者。

有症状MM

有症状MM患者接受治疗后，完全缓解（CR）期较长者的生存期显著优于未获得CR者或CR后疾病迅速进展者，而且在CR期间行ASCT效果更好，因此治疗后达到CR并长期维持CR非常重要。对于适宜接受ASCT（年龄＜65岁且无严重合并症）的患者，推荐一线治疗标准方案为：免疫调节剂（沙利度胺或来那度胺）或蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）为基础诱导治疗，续以大剂量化疗联合ASCT。对于不适宜接受ASCT治疗的MM患者，一线治疗推荐美法仑+泼尼松+沙利度胺（MPT）或美法仑+泼尼松+硼替佐米（MPV）方案，也可选择来那度胺+小剂量地塞米松（Rd）、环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松（CTD）或美法仑+泼尼松+来那度胺（MPR）方案，但应考虑患者生物学年龄、并存病及不同方案的毒副作用。

复发难治性MM

对于复发难治性MM患者，应给予硼替佐米、来那度胺等为基础的治疗，还可考虑应用新药，如蛋白酶体抑制剂（carfilzomib、sali-

nosporamide）、AKT信号通路抑制剂（tanespimycin）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（vorinostat、panobinostat）。若患者在一线治疗后曾获得＞12个月的缓解期，可考虑再次尝试该方案，若缓解期＜6个月，则应更换方案治疗。若经沙利度胺长期一线治疗而出现复发，可以换用硼替佐米，若硼替佐米一线治疗后出现复发，可以换用含免疫调节剂方案。患者若有肾损害或广泛的骨病变，优先选择基于硼替佐米方案。

维持治疗

根据现有研究结果，仅推荐沙利度胺用于ASCT后的维持治疗，但要考虑其毒副作用。

慢性淋巴细胞白血病

随着对慢性淋巴细胞白血病（CLL）认识的深入，其治疗正在发生深刻变化。

单药治疗

包括抑制细胞生长的化疗药物以及单克隆抗体类药物。前者有苯丁酸氮芥、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨等，由于单克隆抗体以及更有效的新化学免疫治疗方案的出现，这些传统化疗药物仅用于由于骨髓毒性等原因而不适宜联合化疗的老年CLL患者。单克隆抗体类药物有抗CD20、CD23、CD37、CD40、CD52单克隆抗体等，其中抗CD52单克隆抗体阿仑单抗尤其适合有染色体11q缺失（11q－）、17p缺失（17p－）及p53突变的复发难治性CLL患者，但因其免疫抑制作用严重、毒性较大，其应用受到限制。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗单药治疗CLL患者的疗效不如用于FL患者，因此需要加大剂量，并常与其他化疗药物联合应用。

联合化疗

经多项临床试验证实，氟达拉滨+环磷酰胺（FC）方案可作为CLL一线方案。其他可选方案有克拉屈滨+环磷酰胺（CC）、克拉屈滨+环磷酰胺+米托蒽醌（CCM）、氟达拉滨+环磷酰胺+米托蒽醌（FMC）等。

化学免疫治疗

包括：①利妥昔单抗联合化疗，常用方案有利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺（FCR）、利妥昔单抗+喷司他丁+环磷酰胺（PCR）、利妥昔单抗+苯达莫司汀（BR）等；②阿仑单抗联合化疗，如氟达拉滨+阿仑单抗（FA）；③抗CD23单克隆抗体鲁昔单抗（lumiliximab）联合化疗，研究中的方案有鲁昔单抗+FCR等。

新药

包括：①来那度胺，研究显示单药治疗对复发难治性CLL有效，也可用于初治患者，其与利妥昔单抗、FR等联合治疗方案正在研究中；②夫拉平度，属于合成性黄酮类药物，能抑制细胞周期依赖性激酶，可用于治疗复发高危CLL；③Bcl-2拮抗剂，有Bcl-2反义寡核苷酸（oblimersen）、ABT-263；④抗CD20单克隆抗体（ofatumumab、GA101）。

治疗选择

选择CLL一线治疗方案，须依据患者的身体状况、预后因素评估及疾病分期综合判断。无症状的早期（Binet分期A、B，Rai分期0～Ⅱ）患者通常不需治疗，晚期（BinetC，RaiⅢ～Ⅳ）或处于活动期有症状的患者应接受治疗。若患者体能条件良好（定义为肌酐清除率正常、累积疾病等级评分低），应给予FCR治疗。若患者患有并存病，则应给予苯丁酸氮芥、苯达莫司汀或降低剂量的含氟达拉滨方案控制患者症状。对有症状且存在17p－或p53突变的患者，可用阿仑单抗单药或FCR治疗。

在CLL的二线治疗中，若患者一线治疗后缓解期＞12月（FCR或类似化学免疫方案治疗后缓解期＞24个月），可重新应用一线方案。对于难治（末次治疗后6个月内早期复发）或存在17p－的患者，则须更换治疗方案，可选择阿仑单抗单药或联合治疗、夫拉平度、来那度胺、以治愈为目的的HSCT。