评估重症监护病房患者的血小板减少症：过去、现在和将来

评估重症监护病房患者的血小板减少症：过去、现在和将来

－来自59届ASH会议的报告

郑艳翻译朱雄鹏审校

福建医科大学附属泉州第一医院

重症监护病房 (ICU)患者并血小板减少很常见，其复杂的病理生理机制包括凝血酶介导的血小板活化、血液稀释、噬血、胞外组蛋白、ADAMTS13 缺乏和补体活化。临床上，ICU 患者血小板减少通常提示严重的器官功能紊乱和生理失调，而不是原发的血液病所致。血小板减少与出血、输血以及包括死亡在内的不良预后有关,，尽管很少死亡是直接归因于出血。回顾患者既往病史和现病史，严密观察病程中血小板变化的轨迹，可为临床诊断和预后提供线索。对血小板减少症患者的处理主要是针对潜在的原发病的治疗，和为了防治出血而采取的的血小板输注。最佳的血小板输注策略尚未确立，建议谨慎输注。

学习目标

·多重机制可导致ICU 患者的血小板减少

·监测患者血小板计数并应用此信息判断诊断和预后

·ICU并血小板减少患者防治出血的血小板输注需恰当

ICU患者血小板减少症的定义、发病率和临床结局

血小板减少是重症监护病房 (ICU)患者常见的一种血液学异常。成人ICU患者入院时血小板减少的发病率为8.3% ～67.6%，住院期间发病率为14% ～44%。发病率的不同与患者自身的差异(如年龄、病情、诊断)、ICU 特点(如内科、外科、心脏) 和血小板减少的定义(如血小板计数﹤150 ×10⁹/L，﹤100 ×10⁹/L， 有时﹤50 ×10⁹/L)有关。在PROTECT试验（一项针对手术相关ICU患者血栓预防的大型随机临床试验）中，轻度血小板减少(100-149×10⁹/L)、中度血小板减少 (59-99×10⁹/L)和重度血小板减少 (﹤50 ×10⁹/L) 的发生率分别为15.3%、5.1% 和 1.6%。血小板减少的病因复杂，多因素分析表明， ICU 获得性血小板减少症危险因素包括病情严重程度、器官功能障碍、败血症、升压药物的使用和肾衰竭。

与血小板计数〉150 ×10⁹/L的患者相比，危重患者发生血小板减少增加了出血和输血风险。在PROTECT试验中，不同程度的血小板减少均会增加出血和输注红细胞、 血小板、血浆或沉淀的风险。某大型观察性研究表明，ICU患者 入院时(较普遍) 或入院后合并血小板减少 (伴随)出血发生率分别为 20%和 19%，而无血小板减少患者发生率为13% 。大多数观察研究报告的结果表明,，血小板减少与红细胞输注相关，与PROTECT试验的结论一致。

针对血小板减少与死亡的关系的8项多因素观察性研究表明，血小板减少是预测死亡的一个独立因素。血小板减少的存在和严重程度可预测死亡率。在PROTECT试验中,排除年龄、病情严重程度、使用机械通气,、升压药物使用等因素的影响之后，中度和重度的血小板减少均可增加ICU患者和住院患者的死亡率。合并血小板减少症也会延长 ICU患者和住院患者的住院日和接受器官支持治疗的时间。血小板恢复缓慢则死亡率增加，而血小板计数恢复迅速预示存活可能性增加。因此, 血小板计数减少可作为评估ICU患者临床状态的标记之一。

ICU患者血小板减少的机制

对于危重患者发生血小板减少的机制知之甚少。多种病因可导致血小板减少，而我们的鉴别手段有限。下面，我们介绍危重病患者合并血小板减少最相关的原因(见方框 1)。

框1。ICU 患者血小板减少的原因

常见原因:

·脓毒血症

·弥散性血管内凝血

·血小板消耗 (如主要外伤、体外循环)

·血液稀释 (大量输血)

·化疗

·机械循环支持装置 (如搏气球泵)

不常见的,但重要的原因:

·肝素引起的血小板减少

·噬血综合征

罕见的原因:

·药物引起的血小板减少症 (肝素或细胞毒性化疗)

·白血病、骨髓、再生障碍性贫血等, 除外住院前已经出现的

·血栓性血小板减少性紫癜

·免疫性/特发性血小板减少

· 输血后紫癜

血小板生成减少

血小板生成减少对多器官功能衰竭患者血小板减少的影响程度有多大尚未知，也从未进行仔细的评估。而炎症细胞因子(例如白介素-6 )会抑制红细胞的生成，促进血小板生成。因此，血小板生成减少不太可能是危重患者血小板减少的主因, 除非患者之前有骨髓疾病或接受过化疗。急性酒精中毒相关的血小板减少是一个例外。

脾潴留

脾潴留可导致血小板减少，最常见于肝病与门静脉高压患者，可加重危重患者的血小板减少程度，并妨碍输血后血小板数的提升。婴儿血红蛋白SS病和成人镰状细胞贫血的变型如SC病可引起急性脾潴留危象。

血小板被破坏、消耗或两者

兼有大部分ICU 患者的血小板减少是因血小板的破坏或消耗增加引起的，包括：凝血酶。生理性的凝血酶介导的血小板活化是普遍存在且适度的，但在大手术或外伤、弥散性血管内凝血(DIC)等病理条件下是不可控制的。以上条件下，血小板都可能被激活和消耗。在血小板减少患者，动态监测国际标准化比值和纤维蛋白原可鉴别DIC 。 遗憾的是，仍缺乏诊断DIC (除了查明和纠正根本原因)的高质量证据。

抗体。ICU 患者最常见的抗体是抗肝素- PF4免疫复合物抗体，介导肝素诱导的血小板减少（HIT） 。2017美国血液学会中的赖斯讨论教育计划中， 被证实发生率少于5% 。肝素治疗后5-10天，出现血小板急剧下降应对患者进行HIT筛查，无论初始血小板数值的多少。其他药物也可介导免疫性的血小板减少，包括雷尼替丁、β-内酰胺类抗生素等药物、万古霉素、利奈唑胺等，但很少见。例如，虽然万古霉素是一种公认的血小板减少的原因，但美国主要的转诊实验室的研究表明，在5年内仅有34例万古霉素介导的抗体依赖性血小板减少症。目前缺乏对药物介导的免疫血小板减少症的发病率全面和无偏倚的评估。糖蛋白 IIb/IIIa受体拮抗剂已知会导致血小板减少；然而，这些药物的使用率已显著减少。自身抗体(如免疫性血小板减少 [ITP]) 不太可能导致ICU患者血小板减少症，除非之前有类似病史。同种抗体 (如输血后紫癜) 也不常见。

噬血。成人噬血细胞综合征 (HPS)(又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 或巨噬细胞活化综合征) ，是由多种感染、恶性肿瘤,或自身免疫疾病导致大量炎性因子产生和巨噬细胞过度激活的过程。以血细胞减少、发热、脾肿大、高铁蛋白血症，骨髓活检骨髓象见噬血细胞现象。虽然不常见, 但也逐渐为人们所知，其诊断标准也在不断完善中。 骨髓噬血细胞现象缺乏敏感性和特异性。血小板减少症并败血症患者的噬血细胞现象也较常见。但是，危重患者未合并血小板减少者是否也存在噬血现象，以及噬血是否会导致血小板减少并不明确。

组蛋白。细胞损伤会释放胞外组蛋白，并诱导中性粒细胞胞外诱捕网的形成。组蛋白诱导血小板聚集，在动物模型中注入组蛋白可导致血小板计数急剧下降和随之而来的组织毒性。ICU患者血浆组蛋白水平与血小板减少显著相关，但是他们的因果关系或是否反映疾病的严重性有待进一步探讨。

ADAMTS13 缺乏。阮等人的研究已经表明，败血症患者的ADAMTS13水平下降，虽然不如血栓性血小板减少症下降的程度。但这种程度的缺陷是否加重败血症患者的微血管闭塞、血小板减少或多器官衰竭还未知。

败血症患者血小板减少的机制。多个机制导致血小板减少，各个潜在机制发挥的作用在不同病人之间和同一个病人不同的时间内可能不同。DIC, 传播血管内凝血

补充激活。免疫复合物可以激活经典通路，细菌细胞壁可能激活补体旁路。补体结合并激活血小板，导致败血症患者的血小板破坏。补体活化和膜攻击复合物的形成可强烈激活血小板激，并导致血小板的破坏。

败血症患者的血小板减少

败血症是一个常见的临床问题，10% 的 ICU患者合并败血症，接近50% 的危重并血小板减少患者合并败血症，但在败血症的基础上导致血小板减少的机制不太清楚。多个病理过程可能导致败血症的血小板减少 。血小板减少也可独立影响宿主对感染的免疫应答。这可作为治疗试验的研究方向。

凝血酶

败血症是公认的 DIC 触发因素，机体对炎症介质如内毒素的反应上调了单核细胞及其他细胞组织因子的表达，以此驱动DIC的发生。即使无显性 DIC，但凝血激活的标志物 (如凝血酶-抗凝血酶复合物，凝血酶原片段 1.2) 增加。几种抗凝物, 包括组织因子途径抑制物、抗凝血酶和活化蛋白 C 在败血症时减低。与应用普通肝素或不使用抗凝剂相比，使用低分子量肝素预防静脉血栓形成与轻度血小板减少的风险相关(危险率, 0.62； 95% 可信区间 0.47-0. 84). 3已发表的随机试验数据表明，肝素有可能改善败血症的临床结局。为了更好地定义肝素在败血症中的作用，HALO (肝素抗凝能改善败血症休克结局) 研究计划最近已完成普通肝素在败血症休克中的可行性试验，并准备开始国际试验。

噬血

遗憾的是，成人败血症相关的HPS最佳治疗方案仍缺乏高质量的证据。建议靶向治疗T 细胞 (类固醇，环孢素) 和巨噬细胞(依托泊苷)。 26 推荐静脉应用免疫球蛋白弥补体液免疫缺陷和减少系统性炎症。 随机试验数据表明，免疫球蛋白使败血症患者生存获益。 丙种球蛋白对存在HPS是否有益尚不明确。

ADAMTS13 缺乏

鉴于ADAMTS13 缺乏可致血小板减少并引起败血症患者的微血管损伤，可考虑血浆置换或输注重组 ADAMTS13。

补体

补体抑制剂是即将到来的明星制剂， eculizumab是一个代表，有助于了解补体对败血症血小板减少及其他病理过程的作用。

我们如何评估重症患者血小板减少症

评估重症患者血小板减少症要考虑的3时间框架。第一、过去:入住 ICU 的原由及之前的血小板数值?第二、现在: 血小板计数改变的轨迹，以及它与患者临床进程的关系；血小板减少的程度；有无血栓形成的证据？第三、未来: 根据我们已经推断出的血小板减少的原因，推断血小板计数改变的轨迹是否符合我们的预期？（方框2提供了评估ICU血小板减少症的问题。）

框2。评估ICU 患者血小板减少症时要问的问题

过去:

·病人的 ICU 入院情况如何？

·是否存在导致血小板减少的疾病或使用药物的证据？

· ICU 的入院是否存在导致血小板减少相关的疾病，如血栓性血小板减少性紫癜、噬血细胞综合征或急性白血病？

·是否有严重的创伤或手术消耗血小板， 或输血和液体复苏稀释血液？

目前:

·血小板计数改变的轨迹？与病人的临床进程的关联？

·血小板计数减低的程度？

·是否有血栓？

未来:

·血小板计数改变的轨迹是否符合预期？

过去

要了解患者血小板减少的可能原因，必须充分了解既往病史、合并症和用药史 (例如化疗药、抗增殖药物和相关的抗生素)，以及入住 ICU的原因。尤其重要的是要获得以前完整的血细胞计数, 因为他们可能显示患者是否存在可导致血小板减少基础病。血小板减少伴有贫血可能意味着一种未知的骨髓疾病如骨髓发育不良或淋巴组织增殖性疾病。门静脉高压患者因脾潴留所导致的血小板减少，通常由肝硬化引起，常伴轻度白细胞减少。另外, 病人可能有慢性 ITP, 在这种情况下其他的血细胞计数应该是正常的。重症患者血小板计数在急性期有短暂的血小板假性回升，但由于上述疾病的存在，血小板计数将持续减低。

入住ICU的疾病也必须完全明确。尽管危重症通常是确诊的，但部分病人可能在入住ICU时尚未确诊。必须考虑是否是侵袭性的髓系或淋巴系肿瘤、HPS或TTP等直接导致血小板减少的疾病。多发外伤或大手术患者可能会出现显著的血小板消耗。大量输血或大量液体输注导致血液稀释也可能导致血小板计数短暂性下降。预先存在的情况如癌症或复杂的妊娠可能诱发 DIC，从而导致血小板减少。

目前

根据入住ICU 期间(和转入ICU 之前住院期间)患者的血小板计数轨迹可推断可能的原因并提示预后。血小板计数的改变轨迹仅能用重症患者的病程来解释。应获取最早的血液检测结果 (例如, 从急诊室或病人转移的医院) 来捕捉完整的血小板分布。

虽然不太严谨，也不全面, 但如下几个不同的轨迹还是应该为大家所知：

·血小板减低，与危重病程无关：表明存在导致血小板减少的独立原因，如骨髓衰竭或脾功能亢进。针对这些可能性的检查包括脾脏大小评估，外周血检查和骨髓检查等。

·血小板突然下降，迅速恢复：无手术并发症，可发生于手术后，尤其是使用心肺旁路，需要大量的输血的病人。

·血小板减少出现在病程早期，疾病改善后恢复: 常见于典型的败血症和类似的非感染相关多系统炎症性疾病 (如胰腺炎，烧伤)。败血症休克患者从入住ICU 到出现血小板减少(﹤100 ×10⁹/L)的中位时间数为2天(中位数1-3)。最终存活的患者血小板减少的持续时间平均是6天 (中位数 4-8)。

·患者其他症状改善时，血小板计数减低：应考虑医源性的血小板减少。HIT患者在首次肝素治疗后5-10天出现，1-2天内血小板急剧下降。应立即检测HIT抗体，停止肝素治疗，并使用其他抗凝剂作为替代。11 输血后紫癜和其他与药物相关的免疫性血小板减少也遵循这种模式，但很少见。

·疾病早期血小板计数即下降, 持续减低伴多器官功能衰竭：此类患者预后最差。败血症、DIC和休克都有可能。目前尚不清楚血小板减少到什么程度会导致不良预后。此类患者的血小板计数减少可能是评估病情严重程度的重要指标之一。

除了血小板计数减少出现的时间模式，血小板减少的程度和有无血栓形成也可提供线索，有助于明确血小板减少的机制和判断患者的预后。与轻度血小板减少相比，重度血小板减少(﹤20 ×10⁹/L)的鉴别诊断比较有限。危重患者重度的血小板减少可能见于如下情况：

·严重的骨髓衰竭要么是细胞毒性化疗或者是一种侵袭性的血液肿瘤，中性粒细胞绝对值和网织红细胞计数也应严重减低。

·DIC纤维蛋白原和其他凝血因子被消耗，D-二聚体和纤维蛋白降解产物阳性。

·抗体介导无论是自身免疫 (ITP)，同种免疫(输血后紫癜)或与药物有关的免疫。HIT除外（其血小板计数可大于20 ×10⁹/L）。

·噬血综合症

血小板减少同时血栓形成是自相矛盾的，应考虑HIT、抗磷脂抗体综合征、DIC前期 (通常由癌症伴发，偶尔出现在脓毒症)等诊断。天然抗凝剂被消耗殆尽 (例如,华法令消耗蛋白 C 快于促凝因子或缺血性肝损伤后) 从而激活凝血，尽管动脉流量充足，但仍可引发周围小血管微血栓形成和坏疽，导致血小板减少。

未来

通过仔细观察患者的临床和实验室特点，包括血小板计数的轨迹，可实现对血小板减少症病因的诊断。在大多数的情况下，血小板减少症是不需要治疗的， 但需明确诊断以预测未来的血小板计数轨迹。如果血小板计数恢复符合预期，则可以避免不必要的检查；相反，如果血小板计数偏离预期，则需及时的调查。

·手术或外伤：在大手术中，由于消耗、血液稀释，或两者兼而有之，常有一个轻度、即刻的血小板计数下降。血小板计数通常在手术后3-4天开始上升，之后因IL-6及其他急性期细胞因子的刺激，应继续上升10天甚至高于正常值上限；外伤后血小板减少也是同样的模式。

·细胞毒化疗: 大多数化疗方案，血小板计数通常在12-18天最低，铂类药物会延迟几天，尔后恢复。

·感染性休克: 感染性休克患者尽管临床症状改善，但血小板不一定按预期恢复，平均来说，需在停用升压后数天。从停用升压药到血小板数高于100×10⁹/L的中位时间是2天 (IQR, 0-4) .

感染性休克时血小板减少的时间过程。感染性休克患者入住ICU 后的平均血小板计数 (95% 可信区间)。时间轴锚定到 升压药停止的那一天 (0 天)。只有幸存者的数据包括。

危重症患者血小板减少症的处理

ICU患者的血小板减少症一般是伴随疾病进展的，治疗基础病是最首要的。对于败血症导致的血小板减少，及时且适当的抗菌治疗、源头控制和器官支持是必需的。严重出血 (如外伤)导致的血小板减少，当务之急是止血治疗。应用循环支持装置如主动脉内气囊泵等导致的设备相关的血小板减少，可持续一段时间，并可能进一步受心源性休克和多器官衰竭的影响。体外膜式氧合(ECMO)与血小板减少症是否独立相关尚不确定，但应用ECMO 治疗的确会导致血小板减少。 除非这些基础病改善，否则血小板计数是无法按预期恢复的。

血小板减少会增加出血、输血和死亡的风险；但输注血小板是否会达到止血、减少其他血液输血成分或能改善临床预后的目的还不确定。针对ICU患者尤其需要解决这种不确定性的证据。在随机试验中，既往随意纠正实验室(如血红蛋白、白蛋白)异常的治疗或过度的支持治疗(如高压氧疗或高潮汐量机械通气)，患者并不能获益甚至加重危害，导致不良预后。输注血小板可导致伤害，包括增加医院的感染与输血相关的急性肺损伤。输血防治ICU伴血小板减少症患者出血的随机试验尚未进行，推荐采取保守的做法。

治疗性的血小板输注

按照临床研究和指南普遍推荐的方案，红细胞、血浆和血小板按1:1: 1 或 1:2: 1 的比例输注防治重度血小板减少的出血或血液稀释。血小板浓缩液的最佳比率仍然未知。针对需输注大量血制品的患者来说，混合输注可以达到输血的目的并改善患者预后。一般来说，手术后的ICU患者有严重出血，当前指南建议若血小板计数低于50×10⁹/L或怀疑或证实存在血小板功能障碍 (表 1)时需要输注血小板。ICU患者合并血小板功能障碍比较常见，某些因素如尿毒症、肝功能衰竭、抗血小板药物和体外回路可能进一步恶化血小板的功能。输注血小板能在多大程度上克服这些影响还不清楚。

预防性血小板输注

大多数ICU患者输注血小板是为了预防出血。考虑到临床病情的多变性，有必要进行临床试验以指导最佳治疗。参考化疗相关血小板减少症住院患者预防性血小板输注的临床试验结果，美国血库协会 (AABB) 和危重症监护医学协会 (SCCM) 在2016败血症存活者指南建议，预防性血小板输注阈值为 10×10⁹/L。 33、38 但这种建议可能不一定有效；在接受医疗手术的ICU的患者中，血小板减少往往是多因素引起的，并可能伴随着获得性的血小板功能障碍，也增加了血小板的用量。此外，ICU 患者输注血小板后血小板的增量及体内耐受性均减弱。观察性研究表明，血小板计数平均增加15×10⁹/L。 ICU患者伴多脏器衰竭可导致严重出血，并且可发生在任何血小板计数。

围手术期的血小板输注

血小板计数﹤20×10⁹/L且置入中心静脉导管者 建议进行血小板输注减少出血。支持此建议的数据来自观察研究，其中一组数据的研究对象是ICU患者。2个大的观察性研究中, 患者术前血小板计数低于20 或 25×10⁹/L有出血危险。中心静脉导管最好在超声引导下放置，由专家操作以降低出血风险。随着床边超声和透明血管窗的应用，中心静脉置管时就不一定需要输注血小板了。目前缺乏这方面的临床试验数据。建议行腰椎穿刺术和手术的血小板阈值在表1中逐项列出。

结论

ICU 患者的血小板减少是常见的，尤其是在感染性休克患者，并与不良预后相关。多个机制可导致血小板减少，区分个体患者的相关病因 (或原因) 具有挑战性。回顾病人的病史和病情，同时观察血小板计数的轨迹和临床病程，为明确诊断和判断预后提供了线索。虽然提出了切实可行的指导原则，但防治出血的血小板输注最佳策略仍有待进一步明确。