成骨不全的遗传

骨不全(OI)又称脆骨病,是由Ⅰ型胶原蛋白结构异常、数量不足或翻译后修饰与折叠错误导致的一类结缔组织异常为特点的疾病，是遗传性代谢性骨病。成骨不全的遗传异质性很大，临床表型变异广泛。主要的临床特征是多发性骨折、骨骼畸形、身材矮小、蓝巩膜、进行性耳聋、牙齿改变、关节松弛和皮肤异常等。成骨不全至少有15种亚型（I~XV）,I~IV型占90%以上，是常染色体显性遗传（AD）；致病基因是COLIA1(定位于17q21.33)及COLIA2（定位于7q21.3）。除V型也是常染色体显性遗传外，其他各型均为常染色体隐性遗传，各型的致病基因也不同。群体发病率约为1/10 000。本文论述的是由致病基因COLIA1 与COLIA2 导致的 I~XV型。

二、特征性体征

患者有轻微外伤及非外伤性骨折；肢体变形；身材矮小；蓝色/灰色巩膜；牙本质发育不全；青春期后进行性听觉障碍；关节脱位、韧带松弛及其他结缔组织异常；婴幼儿囟门闭合晚；B超检测胎儿股骨成角等；有常染色体显性遗传的该病的家族史。

三、临床诊断标准

1.非外力引起的多发性骨折。

2. 蓝色/灰色巩膜；牙本质发育不全；身材矮小；下肢变性等。

3.系谱分析符合常染色体显性遗传。

4.X线检查有多处陈旧性骨折、骨骼变形及骨密度降低。

5.血液维生素D、钙、磷及碱性磷酸酶都在正常范围。

四、临床分类

目前有许多分类方法：根据第1次发生骨折的时间早晚，分为先天型及迟发型；根据病情轻重分为3型。

（一）根据病情轻重分型

1.胎儿型 病情严重，常见颅骨骨化不全，胎儿期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。

2.婴儿型较少见，出生后可有骨折，以后较轻微的外伤，甚至无外伤都可造成多发性骨折，女性患者多于男性，蓝色巩膜及韧带松弛多见。

3.少年型(迟发型)病情最轻，出生时可以没有骨折，儿童期容易发生骨折，到青春期后有自动改善的趋势，20岁前后可因耳硬化造成耳聋。

（二）根据遗传方式及临床表现分型

Ⅰ型常染色体显性遗传，骨质脆弱，多发性骨折，蓝巩膜。其中牙正常为A型，成牙不全为B型。

Ⅱ型 常染色体隐性遗传，可在围生期死亡，存活者表现为深蓝色巩膜、股骨畸形和串珠肋。

Ⅲ型常染色体隐性遗传，出生时有骨折，因多次骨折骨骼畸形进行性加重，巩膜和听力正常。

五、遗传学检查

基因检测是成骨不全临床诊断的“金标准”。大约90%以上的成骨不全与COLIA1、COLIA2突变有关。成骨发育不全的基因突变非常复杂，目前已知这个基因的突变点至少有661种；通常情况下，不同的家系常常有自己的“私有突变”。

1.首先确认患儿是是常染色体显性遗传候选基因为COLIA1与COLIA2 。

2. COLIA1 与COLIA2基因点突变检测 可选择常见单基因遗传病基因点突变检测。
3.CMA检查如果基因点突变检查没有问题，可继续做基因芯片检查，检查是否有该基因的缺失或重复。因为1%~2%的患者是COLIA1 与COLIA2的拷贝数异常。

4 COLIA1 与COLIA2 基因表达分析如果为发现基因突变或拷贝数异常，则需要做皮肤成纤维细胞培养，提取该细胞的mRNA,进行COLIA1 与COLIA2基因全长cDNA的序列分析，确认是否有RNA水平的突变。

5.候选基因检测如果上述3想检查都正常，则要复审先前的临床资料，对临床资料充分的中度或重度患者，在考虑对COLIA1 与COLIA2之外的候选基因进行检查。

六、遗传咨询

按照常染色体显性遗传方式进行遗传咨询。

1.先证者父母的风险评估①在轻型的成骨不全患者中，一般情况下，双亲之一有一人为患者；②60%是轻型先证者（患者）为新生基因突变；进行性畸形及围生期致死个体100%的为新生突变致病，其双亲为携带者的可能性极小。

2.先证者同胞风险评估 ①双亲之一患病时，先证者同胞的患病率为50%；②父母表现正常时，同胞的患病概率为5%，不能排除双亲之一有体细胞或生殖细胞嵌合体。

3.先证者后代的风险评估 其后代的患病率为50%。

4.家系其他成员的风险评估先证者双亲的表型与家族成员后代的发病风险有关。患病方双亲的家庭成员后代患病风险大。

其他类型的成骨不全遗传规律及相关突变基因。见下表。