肾错构瘤和结节硬化症：表现或近似，治疗大不同

本文以2017版中国结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊疗与管理专家共识为蓝本，希望通过通俗化的解读帮助患者朋友及其亲属对单纯的肾错构瘤及结节硬化症相关性肾错构瘤在诊疗上的异同有一些初步的了解，从而更好地促进医患双方的沟通。但相关疾病的具体诊疗措施仍需在专业医生的指导下根据患者的个体情况进行抉择。如若有患者朋友以之为依据对自身病情进行机械的“自我诊疗”，则和笔者科普的目的南辕北辙了。南方医科大学南方医院泌尿外科杜跃军

在接受超声、CT等影像学检查时，“肾脏实性占位”是一个让患者朋友们视之色变的诊断。关于肾脏实性占位，专业医生常常会提及两个“90%”，即约90%是恶性肿瘤，且其中约90%是肾细胞癌。而在占比约10%的肾脏良性肿瘤中，肾错构瘤是最为常见的一个类型。肾错构瘤病因不明，多发于中年女性，因其由不同比例的脂肪组织、平滑肌及畸形血管构成，又称为肾血管平滑肌脂肪瘤（Renal Angiomyolipoma，RAML）。过去认为RAML是很少见的一种疾病，近年来，随着医学影像学的发展和人们对健康体检的重视，其检出率逐渐升高。

多数肾错构瘤患者在早期并无明显症状，当其体积增大到一定程度后可能引起腹部膨隆并在腹部触及肿块，因为压迫邻近器官和组织还可导致腰腹胀痛等不适。较大体积的肾错构瘤可能自发或因碰撞等外力因素诱发破裂出血，患者往往会出现腰腹疼痛和血尿等症状，严重的大出血可导致失血性休克，如延误诊治可危及生命。除了小部分脂肪含量极低的肿瘤，多数肾错构瘤可通过超声、CT及磁共振（MR）等影像学检查手段得以确诊。在临床中约80%的患者属于单纯的肾错构瘤，肿瘤多为单侧单发。一般来说，对于瘤体小于3cm的无症状患者可以不少于每年1次的频率密切随访。对于大于3cm的肿瘤，则应该根据肿瘤的大小、数量及位置采取微创或开放、保肾或全肾切除等不同的手术方式进行治疗。随着早期诊断率的提高和外科技术上的发展，目前大部分的肾错构瘤可以通过微创的腹腔镜/后腹腔镜手术进行保肾肿瘤切除。对于出现破裂出血的的错构瘤患者，在急性期我们首先要注意防治休克，如病情稳定可以保守治疗4-6周后再考虑进一步的外科处理，对于持续不能自限的出血可首先考虑行选择性肾动脉栓塞，必要时甚至需切除患肾挽救生命。

值得高度重视的是，约有20%的患者，肾错构瘤只是一种叫做结节性硬化症（Tuberous Sclerosis Complex，TSC）的全身性疾病的一部分，其肿瘤往往为双侧、多发且瘤体较大。TSC是一种由于TSC1或TSC2基因突变导致而引起的常染色体显性遗传性病，可能累及人体的所有器官，但以肾、脑、皮肤、心脏和肺表现突出。其中肾脏病变、癫痫及新生儿心脏横纹肌瘤是TSC患者常见的死因。

2012年国际TSC共识委员会制定了临床诊断和基因诊断两个独立的TSC诊断标准。临床诊断主要依靠患者的11个主要特征和6个次要特征（表1），具有2个主要特征或1个主要特征+2个及以上次要特征均可确诊为TSC；若仅具有1个主要特征或只有2个次要特征为可能诊断。在非病变组织中检测出TSC1或TSC2基因致病性突变可以确诊为TSC，推荐采用外周血标本进行基因检测，但是基因检测阴性不能排除TSC的诊断。

对于TSC患者，肾错构瘤只是全身性疾病的一部分，如果忽视了对TSC的诊断，盲目的手术切除不仅存在极高的术后复发风险，也可能使患者肾功能难以保存甚至彻底丧失。研究发现TSC1或TSC2基因突变引起TSC1/TSC2复合体功能异常，解除了对雷帕霉素靶蛋白复合体1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）的抑制作用，最终导致了TSC的发生。这也正是mTOR受体抑制剂依维莫司能够有效治疗TSC相关肾错构瘤的理论基础。

关于依维莫司对于TSC相关肾错构瘤（TSC-RAML）的治疗，国际上有一项叫做EXIST-2的高质量临床试验，其结果显示经过平均46.9个月的治疗及观察，高达58%的患者获得了肿瘤体积缩小50%以上的显著疗效，这些患者药物开始见效的平均时间大约为2.9个月。并且在治疗期间患者肾功能损害的发生率明显下降，不良反应的发生率及严重程度均随着治疗时间的延长明显降低，因为药物不良反应而停药的比例也极低。2018年，中国的研究者也证实了依维莫司在中国TSC-RAML患者中的疗效和安全性，RAML缓解的中位时间为3个月，治疗3、6、12个月的RAML缓解率分别为52.9%、58.8%、66.7%，皮肤病变缓解率亦达到37.5%。基于EXIST-2和中国的临床研究中的数据，美国食品药品管理局（FDA）和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）分别于2012年和2016年正式批准依维莫司用于治疗TSC-RAML成人患者。

依维莫司治疗TSC-RAML患者的常见不良反应包括口腔炎、鼻咽炎、皮疹、头痛、咳嗽和高胆固醇血症，女性患者还会出现月经失调；但多数症状较轻不需要调整依维莫司剂量，部分反应较重者可考虑减量或暂停依维莫司，对于副作用严重者，如难以控制的肝肾功能损害等，则应及时停药。口腔炎是依维莫司作为常见的副作用，常发生在治疗开始后的1个月内，开始服药时就预防性使用0.5 mg/5 ml无乙醇地塞米松溶液，每次10 ml含漱2 min后吐出，每天重复3-4次，可以明显改善口腔炎的发生。在不良反应可控的前提下，应尽可能长期足量使用依维莫司（10mg 口服 1/日）。但是出于减少并发症以及节约费用的目的，在足量治疗不少于6个月的基础上，在医生的指导下也可以尝试间歇性治疗或低剂量治疗（低剂量治疗应维持最低血药浓度8 ng/mL以上为宜）。TSC-RAML患者依维莫司治疗期间，应在起始2周、6周、12周，其后每3-6个月评估其安全性、血压及肾功能变化，在治疗3、6个月及其后的每6个月应行腹部MRI等影像检查评估肿瘤情况。

简而言之，无论是否与TSC相关，对于小于3cm的肾错构瘤，一般进行不少于每年一次的随访观察即可。对于大于3cm的肿瘤，尤其是多发、双侧及瘤体较大的，我们应注意排除TSC的可能性。如明确与TSC相关，则原则上应把mTOR受体抑制剂作为治疗的首选或一线方案，手术及介入等侵入性治疗手段应作为二线治疗或综合治疗的一部分。对于mTOR抑制剂治疗效果欠佳或小部分（2-4%）有肿瘤恶变风险的患者，可以考虑外科手术治疗，以保肾手术治疗为主，尽量避免肾切除术。（南方医院 杜跃军）