Kallmann综合征遗传（性腺功能减退）简介

一、概述

卡尔曼综合征(KS)是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症，又称先天性性幼稚嗅觉缺失综合征，是特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）中伴有嗅觉缺失或减退的一类疾病，也是一种遗传异质性的疾病。本病有很强的临床及遗传异质性，即临床表现差异很大，遗传基因多样，遗传方式种类多。这种性腺功能减退症归因为促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌缺陷。家族遗传性的约占KS总数的1/3，临床上散发性的KS占多数；其遗传方式有三种:X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。常染色体遗传的占89%，X连锁遗传占11%。男性发病率高于女性，女性的发病率约为男性的1/5。

二、临床表现
? ??本病除了生殖系统发育不良（促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征发育不良）、嗅觉缺失或减退外，还有头面部、手足部、皮肤、神经系统、心血管系统、泌尿系统及行为表（耳聋、色盲及联带运送）现异常。

1.性腺功能减退? ?多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、无阴毛及无月经。

2.嗅觉缺失或减退? ?完全性嗅觉缺失，部分患者仅表现为嗅觉减退。

3.相关躯体异常表现? ?可伴有各种各样的躯体异常（见4）。肾发育异常及镜像运动仅在X连锁的KS中发现。

????根据基因的定位、遗传方式及临床表现，可分为KS1~KS6六个类型。
    ??单侧肾发育不良(30%~40%),联带运动（80%，指闭眼时口角向患侧运动，或口角运动时患侧闭眼，表现为眼轮匝肌与颧肌的联带运动）；生殖系统发育不良比其他类型更严重。
    ???唇、腭裂（25%~30%）,单侧鼻软骨缺失、齿发育不全、胼胝体发育不良、虹膜缺损及掌骨融合等。
    ??及KS4无特殊表型。
    ???耳畸形。
    ???肢体畸形与牙齿发育不全等。

? ? ?三、关键知识点
? ? 本病的发病机制可能有以下几种。
? ? 1.外侧嗅束分支缺失导致导致嗅觉丧失。
? ? 2.下丘脑GnRH神经元缺失导致特发性低促性腺激素性性功能减退。
? ? 3.嗅觉轴突与嗅球之间缺乏主要的接触，导致嗅觉丧失。
? ? 4.新生儿期中枢神经系统损伤、缺氧等引起下丘脑与腺垂体功能减退，导致性器官发育不良。

四、临床诊断标准

本病促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征发育不良、嗅觉缺失或减退。具体表现在以下几个方面。

??1.性功能减退的表现?? ?青春期性发育障碍、无第二性征或第二性征发育不良；女性乳腺不发育、原发性闭经；男孩勃起功能障碍、无精子或少精子症。
? ? ?2.实验室检查??? 黄体生成素（LH）、卵泡雌激素（FSH）及性激素水平低于正常；男睾酮小于100ng/dl,女性雌二醇（E₂）小于50pg/ml。

? ? ?3.非生殖非嗅觉表型? ???联带运动、肾发育不全、听力障碍、牙齿发育不全及唇腭裂等。

? ??4.嗅觉测试?? ?嗅觉缺失或减退。

? ??5.磁共振成像（MRI）???有嗅球缺失或发育不全者，排除下丘脑及垂体的器质性病变。

五、鉴别诊断

1.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）??? 将嗅觉正常、临床上又找不到明确原因的性腺功能减退症，称特发性低促性腺激素性性腺功能减退症。因KS的嗅觉减退程度不同，有时不易区分KS和IHH，两者有不同的遗传背景和发病机理。

2.体质性青春期发育延迟??? GnRH异常，导致青春期启动时间较儿童正常晚，常有生长发育障碍家族史。表现为身材矮小，可有性腺功能减退。在18岁前有正常的青春期启动，最终可获得正常的性成熟；KS患者不会有正常的青春期启动。

3.Klinefelter综合征? ?该疾病为染色体异常病，染色体核型为47，XXY。患者表现为先天性睾丸曲细精管发育不良，青春期可有一定程度的性发育，二性征发育不全。染色体核型检查可予鉴别。

4.Turner综合征?? Turner综合征是染色体数目异常疾病，核型为45，X0。染色体核型检查可予鉴别。

5.CHARGE综合征?? 该疾病的名称是由以下临床表现的首字母组成：眼缺损（coloboma），心畸形（heart anomalies），后鼻孔闭锁（choanal atresia），生长和/或发育迟缓（retardation of growth and/or development），外生殖器畸形（genital anomalies）及耳畸形（ear anomalies）。由于大部分CHARGE综合征的患者也同时存在着嗅球不发育/发育不全和性腺功能减退症，临床诊断KS时，要考虑有CHARGE综合征可能。

六、遗传及遗传咨询

（一）遗传方式

本病遗传异质性大。随着对KS遗传学研究的深入，陆续发现一些和KS发病相关的基因。KAL1基因，定位于Xq22.3，成纤维细胞生长因子受体1基因（FGFRI)，定位于8p11.2，遗传方式为AD/AR；成纤维细胞生长因子8基因(FGF8)定位于10q24.32，遗传方式为AR；前动力蛋白2基因受体(PROKR2)定位于20p13，遗传方式为AD/AR；前动力蛋白2基因(PROK2)定位于3p21，遗传方式为AD/AR；这些基因的功能可能和GnRH神经元的正常迁徙、嗅球的发育及GnRH神经元轴突向正中隆起的投射过程密切相关，但仅30%的Kallmann综合征发病与上述基因相关。
? ? ? ? 还有发现了其他与KS的发病相关基因，如CHD7定位于8q12.2，遗传方式为AR；WDR11定位于10q26，遗传方式为AD；NELF定位于934.3，遗传方式为AD；HS6ST1定位于2q21，遗传方式为AD ；SEMA3A定位于7q21.11，遗传方式为AD。

??? ? ?（二）遗传咨询

? ? ? ?本病以散发居多，很难评估再发风险。有家族史的仅为1/3，常染色体遗传（AD/AR）约占89%，X连锁遗传约占11%。
???? 产前诊断，在先证者明确在诊断的基础上，根据其基因突变的类型，对胎儿样本（绒毛或羊水）进行遗传学检查。

七、治疗

早期诊断早期治疗，效果好。男性KS患者的主要治疗方案有：

1.雄激素? 对于暂无生育需求患者，14岁以后可予雄激素治疗。雄激素的治疗不能恢复生育能力。

2.促性腺激素?? 促性腺激素治疗有可能恢复患者生育能力，依据睾酮水平和睾丸生长情况调整用药。

3。GnRH脉冲治疗? 当垂体前叶功能正常时，可考虑行GnRH脉冲治疗。使用便携式输注泵，以每1.5h-2h脉冲样皮下输注GnRH，模拟GnRH生理分泌模式，促进垂体前叶促性腺激素的合成和释放，进而促进睾丸生长发育，分泌睾酮和生成精子。有报道称：GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。