妊娠期严重高甘油三酯血症

妊娠期生理变化导致血脂水平变化。有基础问题的患者，如胰岛素抵抗或家族性复合高脂血症导致的高甘油三酯血症，在妊娠过程中可以发生严重的高甘油三酯血症。严重高甘油三酯血症的定义是甘油三酯水平>1000 mg/dL（11.3 mmol/L）。严重甘油三酯的风险有急性胰腺炎、高粘滞综合征和先兆子痫（Berglund L et al. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2969）。

甘油三酯代谢

甘油三酯是重要的能量来源。血浆甘油三酯通过乳糜颗粒和极低密度脂蛋白颗粒运输。乳糜颗粒是肠道的肠细胞产生，含有载脂蛋白B48，将饮食中的甘油三酯和胆固醇运送到肝脏、肌肉和脂肪组织。在外周组织的毛细血管中载脂蛋白C-II激活脂蛋白脂酶（LPL）后释放游离脂肪酸。然后形成富含胆固醇的乳糜颗粒残体。

与之对照，极低密度脂蛋白颗粒在肝脏产生，它将甘油三酯和胆固醇运送至外周组织。肝脏内游离脂肪酸增加的患者，极低密度脂蛋白合成增加。这见于高脂肪饮食和肥胖患者。

在组织毛细血管中，脂蛋白脂酶介导甘油三酯的脂肪水解。释放游离脂肪酸贮存在脂肪组织以及为心脏和骨骼肌供能。胰岛素抵抗增加脂肪组织的甘油三酯脂肪水解，导致肝脏游离脂肪酸增加，极低密度脂蛋白合成甘油三酯增加。

高甘油三酯血症可由肝脏产生过多，肝脏清除乳糜颗粒和极低密度脂蛋白残体减少，无效脂肪水解，和上述原因协同导致。饮食、遗传学缺陷、胰岛素抵抗和药物都有影响（Beiglund 2012; Hassing HC et al. Pathophysiology of hypertriglyceridemia. Biochim Biophys Acta. 2012;1821:826）。

高甘油三酯血症的常见原因

原发性：家族性复合高脂血症（脂蛋白脂酶活性减低；VLDL产生过多；载脂蛋白A1/C3/A4/A5基因簇突变）；家族性高甘油三酯血症（脂蛋白脂酶、载脂蛋白C-II、载脂蛋白A-V或GPI锚定的高密度脂蛋白结合蛋白1缺乏）；家族性异常beta脂蛋白血症/残体清除病（肝脏清除受损；载脂蛋白E突变[通常为E2/E2基因型]）；家族性低alpha脂蛋白血症（单纯载脂蛋白A-1基因缺陷或者与载脂蛋白C-III、A-IV的联合突变）。

继发性：酗酒（增加肝脏脂肪酸合成；减少脂肪酸氧化；增加肝脏分泌VLDL）；药物（皮质类固醇、雌激素、抗病毒蛋白酶抑制剂、免疫抑制剂等）；2型糖尿病（糖水化合物形成甘油三酯增加；脂蛋白脂酶活性降低）；脂肪萎缩（肝脏VLDL合成增加，甘油三酯颗粒清除减少）；甲状腺功能减退（脂蛋白脂酶受体活性降低）；肾病（肾病综合征导致肝脏合成VLDL增加；肾病可能会导致脂蛋白脂酶活性降低，肝脏脂肪酶活性降低）；肝病（VLDL合成增加）；妊娠（进食多导致乳糜颗粒生成增加；肝脏VLDL合成增加；肝脏脂肪酶活性抑制）；多发性骨髓瘤及系统性红斑狼疮（脂蛋白脂酶或载脂蛋白C-II的自身抗体）。

妊娠高甘油三酯血症的病生理

妊娠期发生生理变化以保证胎儿充分的营养。妊娠中期的后期和妊娠晚期，雌激素和人胎盘催乳素水平升高。雌激素水平升高导致脂质生成和肝脏VLDL合成增加，肝脂肪酶活性抑制。从而，富含甘油三酯的HDL和LDL增加。人胎盘泌乳素水平升高导致胰岛素抵抗，导致脂蛋白脂酶活性下降，脂肪组织脂肪水解增加。从而，VLDL产量增加。在妊娠晚期甘油三酯水平一般升高2-3倍，但几乎不会超过3.4 mmol/L（Goldberg AS, Hegele R. Severe hypertriglyceridemia in pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2589.）。

APOA5，LPL，APOE，APOC2和GP1HBP1基因突变都与严重妊娠期高甘油三酯血症有关（Goldberg 2012; Shoulders et al. Genetics of familial combined hyperlipidemia and risk of coronary heart disease. Hum Mol Genet. 2004;13:R149）。动物研究表明肝脏X受体信号通路变化在妊娠早期脂质生成中发挥重要作用（Nikolova et al. Changes in LXR signaling influence early-pregnancy lipogenesis and protect against dysregulated fetoplacental lipid homeostasis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;313:E463.）。

妊娠发生严重高甘油三酯血症的风险

严重高甘油三酯血症常发生在甘油三酯遗传学异常基础之上。继发性因素也可以加重妊娠期高甘油三酯血症，其中最常见的是未控制的糖尿病。严重的妊娠期高甘油三酯血症定义为血浆甘油三酯> 11.3 mmol/L。严重高甘油三酯的风险有急性胰腺炎，高粘滞综合症和先兆子痫（Goldberg 2012）。

国人一项研究显示，妊娠晚期甘油三酯每升高1 mmol/L，妊娠期糖尿病（比值比1.37）和先兆子痫（比值比1.50）风险增加（Jin WJ et al. Associations between maternal lipid profile and pregnancy complications and perinatal outcomes: a population-based study from China. BMC Pregnancy Childbirth. 2016;16:60.）。

治疗

应多学科团队（包括产科医生、营养专家、内分泌专家和血脂专家）处理。应积极控制加重高甘油三酯血症的基础疾病，如未控制的糖尿病（Kleess LE, Janicic N. Severe hypertriglyceridemia in pregnancy: a case report and review of the literature. AACE Clinical Case Rep. 2019;5:e99）。

饮食和营养补充

应立刻启动应用指导。饮食应等热量、低脂肪，脂肪<总热量的20%，减少乳糜颗粒（Goldberg 2012）。

患者可能需要住院进一步支持和密切监测。如果饮食控制无效，可以禁食静脉输注5%葡萄糖水。可考虑肠外营养，其原理是脂质不经过门脉系统，可用于外周代谢和经胎盘输送脂肪（Loh J et al. Total parenteral nutrition in management of hyperlipidemic pancreatitis during pregnancy. Endocr Pract. 2005;11:325.）。

饮食应至少300 mg EPA和DHA，因为缺乏有胎儿大脑和视觉发育受损的轻微风险（<2%）。Omega-3脂肪酸是治疗的基石，它含有EPA和DHA，下调肝脏脂质生成并刺激肝脏和骨骼肌的脂肪酸代谢。文献报道该治疗可降低甘油三酯水平25%-30%（Goldberg 2012；Wong B et al. Severe gestational hypertriglyceridemia: a practical approach for clinicians. Obstet Med 2015;8:158.）。

其他治疗

烟酸通过抑制肝细胞diacylglycerol acyltransferase 2，可使非妊娠患者甘油三酯下降40%-50%以上（Vrablik M, Ceska V. Treatment of hypertriglyceridemia: a review of current options. Physiol Res. 2015;64(suppl 3):S331.），剂量为每天2-3 g。然而，这么大剂量的烟酸并未在妊娠中做过研究，它被归为妊娠期C类药物（Goldberg 2012）。

可考虑应用纤维酸类药物，它对于非妊娠患者可降低甘油三酯20%-30%（Staels B et al. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation. 1998;98:2088.）。然而，纤维酸类药物在妊娠期应用的病例数少，因此其应用有争议。目前发表的病例报道中，没有致畸性，非诺贝特和吉非罗齐都是妊娠期C类药物（Goldberg 2012；Wong B 2015；Saadi H et al. Severe hypertriglyceridemia and acute pancreatitis during pregnancy: treatment with gemfibrozil. Endocr Pract. 1999;5:33；Jaber PW et al. Eruptive xanthomas during pregnancy. J Am Acad Dermatol 1992;27(2 Pt 2):300.）。推荐吉非罗齐仅在妊娠早期过后，应用饮食控制和omega-3脂肪酸效果不佳，并与患者充分沟通致畸风险之后再启动（Kleess LE 2019）。

血脂分离

血浆分离、治疗性血浆置换以及双膜血脂分离都可以有效降低甘油三酯水平，可用于严重妊娠期高甘油三酯血症合并胰腺炎或者预防胰腺炎复发。血浆分离可以降低血清甘油三酯水平高大66%-70%（Basar R et al. Therapeutic apheresis for severe hypertriglyceridemia in pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2013;287:839.）。血浆分离的效果短暂，可以作为启动其他治疗同时的临时性措施，通常用于高甘油三酯血症严重且难治时。甘油三酯水平在11.3 mmol/L以下时，血脂分离效果有限（Vreblik 2015；Basar R 2013；Szczepiorkowski ZM et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice—evidence-based approach from the Apheresis Application Committee of the American Society for Apheresis. J Clin Apheresis. 2010;25:83.）。

静脉肝素

静脉肝素治疗高甘油三酯血症效果可疑。它通过使脂蛋白脂酶从内皮释放入血浆而快速降低甘油三酯水平。然而，其随脂蛋白脂酶水平的耗竭而效果短暂，导致继发性反常性高甘油三酯血症。肝素还可以导致或加重出血性胰腺炎。不推荐用于治疗妊娠期高甘油三酯血症（Goldberg 2012；Watts GF et al. Lipoprotein lipase deficiency due to long-term heparinization presenting as severe hypertriglyceridemia in pregnancy. Postgrad Med J. 1991;67:1062.）。

胰岛素

胰岛素是一种脂蛋白脂酶快速且强效的激活剂，可以增加血浆清除甘油三酯，从而可以用于治疗严重高甘油三酯血症。然而，对于没有糖尿病的患者其应用资料有限。由于低血糖风险，不推荐用于非糖尿病患者的严重妊娠期高甘油三酯血症治疗（Goldberg 2012；Wong B 2015；Watts GF 1991）。