三甲
患者行走困难、震颤、痴呆、精神异常，可能是什么病？
最近在我的门诊和在线咨询中遇到了这样的患者，患者有行走困难、震颤、痴呆、精神异常等多个非特异性的症状，头颅磁共振检查部分正常，部分出现特异性改变。 最后我们对这些疾病给出一个诊断： 神经元核内包涵体病（Neuronal Intranuclear Inclusion Disease, NIID），这是一个什么疾病呢？这原本被认为是一个少见病，随着近年来对该疾病的了解和诊断技术的提高，这样的病人越来越多的被发现和报道。我们研究团队也对外进行检测中发现了很多的家系，其中在2020年我们将部分家系，包括10余个家系和100多个NIID患者的临床表型进行了分析，结果在国外著名期刊进行发表。在这里介绍一下这个疾病。
首先我们从门诊发现的一个奇怪的失语患者说起：去年一名老年女性患者由家人带到诊室，该患者69岁，是国内一知名国企的高管，两年前无明显诱因的出现语言缓慢，说话含糊不清，随后表现出步态不稳和行走困难，病情逐渐加重。患者在来我们医院之前，辗转了北京上海等多家著名医院，都没有给出明确诊断，患者家属都表现出期待和无奈的表情。当她来到我们的门诊时，她已经无法说话，只能完成一些简单的指示。患者的家属抱怨到患者在过去的两年里逐渐表现出记忆力减退和性格改变，同时也出现烦躁、睡眠困难、情绪低落等症状。我们在对患者进行体格检查时发现患者的四肢肌张力明显增加。在病史询问中，我们也发现患者的两个直系家属也存在相似的性格改变和记忆力减退。虽然在磁共振的DWI序列上没有发现典型的异常信号，但是患者的这些症状都使我们高度怀疑神经元核内包涵体病。带着这份怀疑，在排除了其他可能的诊断后，我们利用自己实验室建立的一套快速检测NOTCH2NLC基因中GGC三核苷酸重复突变的方法对患者进行基因检测，最终发现患者存在NOTCH2NLC基因突变，证实了我们的诊断。此外，患者的妹妹的基因检测结果也证实存在NOTCH2NLC基因突变，确诊该家系是神经元核内包涵体病。
什么是神经元核内包涵体病呢？
该病在1968年由Lindenberg在对一例表现为精神发育迟滞，进行性痉挛和共济失调的年轻患者进行尸检时发现，尸检结果发现脑和内脏细胞内存在大量的嗜酸性核内包涵体。在1980年，Sung等报道了一例类似病例并首次提出了“神经元核内透明包涵体病（Neuronal Intranuclear Hyaline Inclusion Disease, NIHID）”的诊断概念。目前，随着对该病的逐渐认识，才将疾病名称更新为现在的神经元核内包涵体病（Neuronal Intranuclear Disease, NIID）。
临床表现
NIID具有高度的临床异质性，临床表现主要包括：或轻或重的认知障碍和痴呆、类帕金森病症状如震颤、行走困难、肌肉强直等，个性及精神行为异常，往往伴有明显的抑郁、狂躁、焦虑、缄默等症状，多发性周围神经病变如肢体无力肌肉萎缩等，癫痫，锥体外系症状，脑炎样发作，体位性晕厥，小脑症状等；这与包涵体累及的神经系统部位有关，各种症状出现早晚可不同，有的出生后不久就可以出现症状，有的到60多岁才出现部分症状，每个家庭成员的症状也明显不同，因此往往不认为是一个遗传病。因此根据不同的分类标准，NIID分成不同的类型，如根据临床特点分为：痴呆型、肌无力型、运动障碍型；根据发病年龄分为：婴幼儿型、青少年型、成年型；根据遗传方式分为：散发型、遗传型（常染色体显性遗传）。
我们团队根据收集的100多个患者中有完整资料的NIID患者中进行临床症状调查，我们研究发现，神经系统症状只是NIID的一个表现，NIID不光影响神经系统，其他各个系统也都受累，有些患者累及呼吸系统，从青年时期出现的顽固性的干嗽无痰；有些患者累及消化系统，表现为反复的顽固性的恶心呕吐，一般药物不能缓解；有些患者累及肌肉及骨骼系统，表现为自幼全身的疲乏感、体育成绩差；有些患者累及泌尿系统，出现蛋白尿，神经源性膀胱，反复尿频尿急；其他内分泌和生殖系统等所有系统都会有不同症状和体征。各个系统出现症状的时间也各不同，往往早于神经系统症状，但由于症状的非特异性，因此都不能让医生想到 NIID的诊断。我们根据这些研究结果，重新定义了NIID的症状谱，认为NIID是一个多系统症状疾病，病理检测也支持了核内包涵体在不同系统和器官的广泛分布。该研究成果发布在欧洲的《临床转化神经病学年鉴》杂志上。
如何诊断？
在2011年之前，全世界仅报道40例左右，日本学者Sone等在2011年证实了皮肤活检检测包涵体可以用于诊断NIID，此后该病例的全球报道数量逐渐增多（2018年近200例）。 目前的诊断主要依靠详尽的病史询问（重点是家族病史）和全面的体格检查，此外还需依靠头颅磁共振、神经电生理、皮肤活检和基因检测等一系列辅助检查。 由于皮肤活检特异性差，临床症状的高度异质性，因此在致病基因被提出之前，头颅磁共振的检测被认为具有一定特异性的诊断，该病的典型特征表现为是DWI在皮髓交界区呈现高信号（呈“Z字型”或者绸带征），但是该种表现只是在疾病晚期神经系统症状明显后才能检测到的一个特征性磁共振影像。但该磁共振的表现并非NIID病例特有，需要排除其他疾病如脆X综合征。 头颅磁共振：DWI在皮髓交界区呈现高信号（呈“Z字型”或者绸带征）
基因检测：
2019年，位于1q21.1区间内人类特异的NOTCH2NLC基因5-UTR区GGC异常重复扩展被认为是神经元核内包涵体病致病基因，因此成为了NIID遗传学诊断的标准。由于该GGC异常重复序列含有GC含量太高，普通的PCR方法无法扩增该序列进行GGC重复数的评估，因此我们团队建立了一套快速检测NOTCH2NLC基因中GGC三核苷酸重复突变的方法和条件，该检测方法快速简便，为NIID的临床诊断提供了新的捷径。因此我们收集的100多个患者及其几百个家属的样本及外地合作者寄来的样本很快用此方法进行基因鉴定。有临床症状的可疑患者都得到了确诊，有部分因年龄小未发病的无症状的患者也检测出阳性。从检测图谱上可以看到携带GGC异常重复序列的患者存在长长的锯齿样尾巴，可以评估患者携带GGC的数量。
治疗
NIID是一种神经系统变性疾病，目前对于该病尚无明确有效的药物进行治疗；对于该病的治疗，主要以对症支持治疗为主。所以针对该病主要在于尽早发现，早期明确诊断，及时控制相关症状进展。目前我们已经开展了如中医治疗等不同的方法进行临床干预，以期发现新的有效的治疗。
最后，目前我们团队对外提供NIID患者的基因检测服务，可疑患者和临床医师可以与我们团队联系，本地患者可以至徐兴顺教授专家门诊咨询；外地患者可以在好大夫网在线咨询。
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