重视高危型人乳头瘤病毒感染和子宫颈鳞状上皮内病变的过度诊治原创 李长忠,崔国英 中国实用妇科与产科

80%的女性一生中都可能会感染人乳头瘤病毒（HPV），其中大多数是一过性的感染，能被自身的免疫系统所清除。高危型 HPV持续感染是子宫颈鳞状上皮内病变的主要原因。近年来，随着筛查的普及、生活水平的提高、诊断技术的提高等，多数子宫颈鳞状上皮内病变能够得到早期诊断和及时治疗。然而，由于对高危型HPV感染和子宫颈鳞状上皮内病变诊断和治疗适应证掌握不严格，出现了不必要的筛查和不必要的阴道镜活检等过度诊断，对不需治疗的患者实施了治疗、简单治疗复杂化等过度治疗现象。本文针对高危型HPV感染和子宫颈鳞状上皮内病变的过度诊治问题进行讨论。

1 高危型HPV感染和子宫颈鳞状上皮内病变的过度诊断

1.1 HPV的筛查 HPV感染很常见。超过80％的性活跃女性在其生命中的某个时刻被1种或多种HPV类型感染。大多数HPV感染是暂时的，1年内清除率达67%。在20～24岁女性中HPV感染率最高，随年龄增长感染率明显下降，但是当年龄大于60岁HPV感染率再次增加。HPV检测最初用于细胞学轻度异常的分流，2006年美国阴道镜和子宫颈病理学会（American Society forColposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）推荐HPV检测与细胞学联合筛查，提出每隔5年进行细胞学和HPV检测的联合检测是30～64岁女性子宫颈癌筛查的首选或可接受的策略。目前HPV检测主要用于以下几种情况：21岁以上细胞学无明确诊断意义的不典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undermined significance，ASCUS）的分流管理、25岁以上初筛、30岁以上与细胞学联合筛查。HPV检测的特异度低于细胞学检查，尤其在年轻女性。因此，不推荐对年龄＜25岁女性做HPV检测，以免导致不必要的检查和治疗。所以联合筛查的起始年龄为30岁。终止年龄为65岁，对于65岁及以上的女性，如果过去20年内无子宫颈上皮内瘤变（CIN）2级及以上病史，并且已充分接受筛查且结果阴性，则停止筛查。

1.2 子宫颈鳞状上皮内病变的诊断 三阶梯诊断方法：细胞学和HPV检查、阴道镜检查和组织学活检。高危型HPV作为初筛时，HPV16或HPV18阳性转诊阴道镜，其他高危型别阳性的患者，排除其他特殊情况下不必直接转诊阴道镜，需细胞学分流，若细胞学≥ASCUS转诊阴道镜。细胞学作为初筛时，细胞学为ASCUS则需HPV分流，若HPV阳性则转诊阴道镜。临床上不乏因为ASCUS而进行阴道镜检查甚至子宫颈活检的例子。临床上存在无子宫颈液基细胞学（TCT）和HPV检测结果就行阴道镜检查或活检，无活检结果的情况下直接行物理治疗甚至子宫颈环形电切除术（LEEP）治疗，都属于过度诊疗。阴道镜作为子宫颈鳞状上皮内病变的辅助诊断工具，不应作为一线筛查手段来使用。

2 高危型HPV感染和子宫颈鳞状上皮内病变的过度治疗

2.1 高危型HPV感染的过度治疗 对于高危型HPV感染，由于缺乏特异性的抗HPV药物，目前认为对于缺乏病变证据的单纯高危型HPV感染也无需治疗。适龄女性可注射HPV疫苗预防HPV感染，尽管这些疫苗可有效预防90％的HPV感染，但它们消除早期感染的作用有限，仍需定期筛查。保护性性交也很重要，建议患者感染期间采取避孕套性交，研究表明使用避孕套可有效减少HPV感染，并可以增加子宫颈鳞状上皮内病变的消退率。持续的高危型HPV感染是发生子宫颈鳞状上皮内病变的主要原因，所以对生殖道高危型HPV感染应进行积极合理的随访，随访间隔可根据本单位细胞学及阴道镜的质量而定，一般为6～12个月，既要防止漏诊高级别病变，又要减少过度干预。对于一过性的感染自我清除时间约为8个月，过多的没有循证医学证据证实的外用甚至口服、静脉药物治疗都属于过度治疗，频繁的过早的复查只会增加患者的焦虑情绪。临床上存在个别每隔3个月甚至更短时间间隔进行HPV和TCT复查的情况，实属没有必要的过度诊断。对于备孕女性孕前检查发现高危型HPV感染，经子宫颈细胞学及阴道镜检查排除子宫颈高级别上皮内病变，可以妊娠。

2.2 子宫颈鳞状上皮内病变的治疗 2014年世界卫生组织（WHO）女性生殖器官肿瘤分类，将子宫颈上皮内瘤变三级分类法（CIN 1、CIN 2、CIN 3）更新为二级分类法，即子宫颈低级别鳞状上皮内病变（low grade squamous intraepithelial lesions，LSIL，即原CIN 1）和高级别鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesions，HSIL，即原CIN 3和部分CIN 2）。子宫颈鳞状上皮内病变的处理主要依据病变程度、年龄、细胞学结果、HPV结果、阴道镜检查中的转化区类型及是否有生育要求等进行综合考虑。

2.2.1 低级别鳞状上皮内病变的过度治疗 CIN 1多为高危型HPV一过感染，62%病变可自然消退，22%病变持续存在，约16%在2年内向HSIL进展。所以LSIL的处理原则上无需治疗，随诊观察。低级别子宫颈鳞状上皮内病变（CIN 1）的管理已得到重大修改。在新指南中，无论阴道镜检查是否满意，经活检证实的CIN 1的首选方案是观察，并在12个月时通过细胞学检查进行重复评估。如果LSIL持续至少2年可考虑治疗。如果选择治疗并且阴道镜检查充分，则切除或消融均可接受。子宫切除术作为组织学诊断CIN 1的主要治疗方法是不可接受的。对于CIN 1患者直接行物理治疗或者锥切甚至是子宫切除是典型的过度治疗。以上是对初始TCT为正常或ASCUS、LSIL的处理，对于细胞学结果是不能排除高级别鳞状上皮内病变不典型鳞状细胞（ASC-H）和HSIL、活检提示LSIL的患者应另行处理。Loopi等对326例由活检证实的CIN1的25岁以下女性的回顾性研究中发现71.8%的患者转阴，8%的患者进展为CIN 2，6.4%进展为CIN 3+，中位时间为17.5个月。无论细胞学如何，不建议在21～24岁的女性中治疗CIN 1。孕期CIN的手术治疗早已被保守治疗所替代，对于组织学诊断为CIN 1的孕妇，不需要治疗，建议进行随访。一般不采用冷冻、激光、电凝、冷凝、LEEP、 子宫颈移行区大环切除术（large loop excision of thetransformation zone，LLETZ）、冷刀锥切（cold knife conization，CKC）等治疗LSIL，但是对于有严重子宫颈糜烂样改变、伴有长期白带异常、接触性出血等症状可采用激光、冷冻等。

阴道镜下活检的CIN 1女性中隐匿性CIN 3+的风险与先前的细胞学检查所传达的风险有关。美国加利福尼亚凯撒医疗保健计划（Kaiser Permanente Northern California Medical Care Plan，KPNC）数据显示，ASCUS或LSIL活检后病理为CIN 1或无病变，CIN 3+的5年风险相对较低，但HSIL、ASC-H和非典型腺细胞异常（AGC）后的结果风险明显升高。例如，在细胞学结果为ASCUS、LSIL或单纯HPV阳性者活检结果为CIN 1的女性5年中CIN 3+风险为3.8％，而在细胞学结果为HSIL者活检结果为CIN 1的女性5年中CIN 3+风险为15％。对于可能隐藏有高级别鳞状上皮内病变风险的LSIL处理应慎重，必要时应行诊断性锥切术明确诊断。

2.2.2 高级别鳞状上皮内病变的过度治疗 高级别病变的治疗：包括消融性治疗和切除性治疗。消融性治疗包括冷冻、激光、电凝、冷凝等。切除性治疗包括LEEP或LLETZ、冷刀锥切、激光锥切术等。对于转化区为Ⅰ型、Ⅱ型者，可以行子宫颈切除性治疗，或在排除早期浸润癌的前提下，慎重选择局部消融性治疗；转化区Ⅲ型者，应选择诊断性子宫颈切除性治疗。但是子宫全切术不可作为 HSIL的首选治疗方法。

许多子宫颈癌病例可以通过早期发现和治疗高级别子宫颈鳞状上皮内病变（CIN 2～3）来预防。所以对活检确认的CIN 2～3通常通过切除术进行治疗，主要使用LEEP或冷刀锥切术。这种治疗旨在防止浸润性子宫颈癌的发展，并且与美国阴道镜和子宫颈病理学会的指导方针一致。然而，在一些经活检证实为CIN 2～3的病例中，LEEP标本的检查随后显示出低级别子宫颈鳞状上皮内病变或未见上皮内病变，因此，即使活检确认的CIN 2～3病变的常规治疗都可能导致过度治疗。Zhang等的研究中，将病理学差异定义为从阴道镜子宫颈活检标本中诊断出CIN 2～3，然后从LEEP标本中鉴定出≤CIN1。在经活检证实的CIN 2～3的病例391例进行了LEEP术，在LEEP后的病理中105例是≤CIN 1，有26.9％（105/391）的病例存在病理学差异。

在Bosgraaf等的研究中将过度治疗定义为在对最后的切除组织病理检查未发现CIN或CIN 1的治疗。该研究选取4808例转诊阴道镜的患者，组织学显示741例为低级别CIN或无CIN，2985例为高级别CIN，其中3192个即查即治的患者，切除后的标本病理结果显示579例，即18.1%无CIN或为低级别CIN，也就是有18.1%的患者接受了过度诊疗。其中细胞学和组织学都诊断为高级别病变而接受过度诊疗者为4.5%。40岁以下的女性过度治疗的发生率最低为13.1％，随着年龄的增长，不必要的治疗机会增加：40～49岁女性为24.2％，50岁及以上的女性发生率为42.2％。在40岁以下这个年龄段中，过度治疗的发生率较低可能是由于阴道镜检查专家对生育妇女的治疗更为保守的结果，因为大环切除后早产、低出生体重和胎膜早破的风险增加。

年龄在25岁以下的CIN 2的女性中有40%～74％在24个月内自发消退。2006年美国阴道镜和子宫颈病理学会指南建议，对HSIL进行1个月1次的阴道镜和细胞学观察，持续24个月，如果病变仍存在，则行切除。有人在2012年发现，该指南的引入将用于治疗18～23岁女性中度不典型增生的环行电外科切除使用率从55％降低到18％。2012年美国阴道镜和子宫颈病理学会指南也同意24个月的随访。这项研究的主要发现是，如果年轻女性（25岁以下）中存在CIN 2，并且在2年内自发消退，复发为高级别病变的风险并不比最初诊断为CIN 1者高。对于25岁以下的CIN2的女性可行保守治疗，减少过度治疗。

综上所述，高危型HPV感染是大概率事件，定期不短于6～12个月的随访即可，细胞学轻度异常的CIN1也需要随访观察2年而不是立即治疗。对于年轻有生育要求女性的高级别鳞状上皮内病变的治疗也应该慎重，避免过度治疗。重视高危型HPV感染和子宫颈鳞状上皮内病变的过度诊疗，严格掌握筛查手段、转诊阴道镜及治疗的适应证，合理、个性化选择治疗手段，才能做到既充分治疗，又避免了因过度治疗给患者带来的损伤。（参考文献略）