放疗后相关肉瘤

今天，我们来聊一聊放疗后相关的肉瘤。

口腔颌面部的肉瘤，不管是骨组织来源的肉瘤还是软组织来源的肉瘤，都是比较难治的。由于肉瘤的发生在口腔颌面部的几率较小，仅仅占口腔肿瘤的1%，全身肉瘤的5%。所以，各个单位治疗的方式，很难达到共识。

其中有一种情况，是患者原来因为鼻咽癌或者其他癌症进行过放疗，在5年以后出现在原肿瘤以外的地方，出现肉瘤。这种几率，在放疗后的患者中，大概占千分之一。属于小众中的小众。在医学上，称为“第二原发癌”。

这类病人的治疗，是以手术为主的综合治疗。因为在全身其他地方，肉瘤的手术范围是跨关节切除，以保证切地彻底干净。这就对颌面部的肉瘤根治带来了困难。一般而言，下颌骨较小的肉瘤，可以保证充分切除。但是上颌骨的肉瘤，很难保障切除范围。因为，很容易牵涉到颅底等重要结构。如果肉瘤出现复发，又容易以非常迅速的速度生长。

一般出现放疗相关的肉瘤，比较难以引起重视。很多放疗后的颌骨，会有坏死或者炎症，伴随疼痛。有的时候，肿瘤和颌骨坏死一起发生，比较难以判断。颌面部的神经麻木，是肉瘤侵蚀神经的一个比较重要的临床症状。如果出现这样的情况，应该在复诊的过程中，及时反馈。

一般肉瘤，对放疗是有比较好的反应的。但是放疗相关的肉瘤，对放疗的反应较差。同时，因为伴随颌骨坏死，很难加大剂量，进行彻底的放疗。

化疗对于这类疾病，有一定的效果。不管是术前化疗，还是术后化疗。常见药物主要有甲氨蝶呤(M)、异环磷酰胺（I）、博来霉素、顺铂(P)及阿霉素(A)等。目前最常见的诱导化学疗法是MAP或MAPI，为期10周。对于40岁以上的患者，推荐使用AP双重疗法，有较好效果。下图可见各种化疗方案的效果。

在免疫治疗方面，现在得到的结果是比较沮丧的。很多免疫治疗的方式，在I期和II期临床试验得到了阴性结果。我们常见的免疫检查点抑制剂，比如PD-1抑制剂，也未能显著提高治疗效果。

靶向治疗，在肉瘤中，是可以有所作为的。但是现在所有的靶向药，都非针对肉瘤开发。而是和其他肿瘤有类似的靶点的超适应症用药。主要的靶向治疗药，归纳如下，划线部分为比较常用及有前景的治疗方式：

■受体酪氨酸激酶（RTK）相关途径

针对RTK设计的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是目前骨肉瘤靶向治疗中取得进展最快的药物类别。以安罗替尼、阿帕替尼为代表的国产TKI，以及瑞戈非尼、帕唑帕尼等为代表的进口药物，在大量的骨肉瘤临床实践中已经明确了其重要价值。

■ TP53

FDA和EMA授予了TP53抑制剂APR-246（PRIMA-1 MET）的孤儿药和快速审批通道资格。

■ 细胞周期相关分子

CCNE1扩增、RB1失活、CDK4/6扩增等，其中CCNE1扩增在多个瘤种中被认为与化疗耐药有关。CCNE1扩增在骨肉瘤中出现频率可高达30%以上，虽然目前没有直接针对CCNE1的靶向药物，但通过作用于其下游的细胞周期蛋白CDK1/2/5/9、使用多靶点CDK抑制剂如Dinaciclib进行治疗，从理论上是可行的，亦有团队使用骨肉瘤PDX动物模型得到了明确的治疗效果。。

■ PTEN-PI3K-AKT-TSC1/2-mTOR通路

较为高频的突变为PTEN及TSC1/2，其中抑癌基因PTEN的突变出现在超过50%的高级别骨肉瘤中。

肉瘤二线治疗药物中的依维莫斯就是典型的mTOR抑制剂，已被列入美国国家综合癌症网络（NCCN）治疗指南

PI3K突变在骨肉瘤中较为少见，且该药有导致血糖升高的副作用。

■ BRCA及同源重组修复缺陷HRD

PARP抑制剂如奥拉帕利在BRCA突变/HRD患者中能产生“合成致死”的效果。

■ ATRX与端粒相对于能导致PARP抑制剂敏感的HRD，ATRX突变反倒会导致端粒延长（ALT）保证同源充足修复。ATRX突变在骨肉瘤中占20%-30%左右，在其他肿瘤包括软组织肉瘤中也颇为常见，曾经被认为是“不可靶”的突变。但近期的基础研究发现，ATRX突变驱动肿瘤的过程依赖一种叫ATR的蛋白激酶，因此研究人员开发了ATR抑制剂针对ATRX突变患者。

■ 极光激酶A/B

极光激酶（Aurora kinase，AURK）拥有诗意的名字，但AURK家族的突变如AURKA、AURKB会导致肿瘤的发生发展，其在骨肉瘤中也不鲜见。AURK家族突变的肿瘤可对多种常规治疗方式耐药，而AURK抑制剂的研发为这类肿瘤带来了一定的希望。目前已有部分临床试验尝试探索AURKA、AURKB抑制剂对骨肉瘤的作用，但离临床正式应用仍有很长距离。

■ MAPKKK-MAPKK-MAPK通路

以RAS-RAF-ERK为代表的MAPKKK-MAPKK-MAPK通路也是多种肿瘤中频繁出现突变的高危通路。在骨肉瘤中，虽然RAS（包括KRAS、NRAS等）和RAF（包括BRAF等）的突变在骨肉瘤中并不频繁，但抑癌基因NF1的突变在骨肉瘤中频率不低。NF1的失活突变会导致RAS的异常激活，后者通过MAPKKK-MAPKK-MAPK的级联放大对肿瘤细胞的生长提供非常强烈的信号。

另外，在一些研究中，溶瘤病毒的使用得到较好的效果。但是对于病毒载体和基因靶点，有较多选择，还没有定论。

最后说下题外话，颌面部肉瘤的发病率是极小的，同时放疗后产生肉瘤的概率也很小。之前有很多名称，比如放疗诱导的肉瘤等。这样的说法，就表示和放疗具有因果关系。那就不是很客观。医学上，称这类癌症，叫第二原发癌。因为很多肿瘤病人，他属于易患癌的体质，他如果不做放化疗，也肯能可能导致复发，也可能在其他地方长一个新的肿瘤（原发）。如果诊断为复发，那么病理分型会和原发肿瘤一致。也就是复发的肿瘤细胞，一般是原来肿瘤细胞的后代。而第二原发，一般是独立的。也就是说，可能原来是个鳞状细胞癌，现在是个肉瘤。

但是，很多保险公司，如果看到病历。他会认为，第二原发癌会和原来肿瘤有关系，或者和放疗有关系。尤其他看到诊断是：放疗后颌骨肉瘤。这个病种又十分罕见，所以保险公司欺负你，你也没办法联合他人杯葛，同时他损失你一个客户，可能也不会有太大影响。但是对你来说，可能就是绝对天大的损失。这个时候，需要很明确得坚持立场，进行斗争，保护合法权益（文章封面，是星巴克员工发现有女孩被搭讪，在杯子上写道：“你是否安全，如果有危险，掷杯为号。如果合法权益得到侵犯，也需要寻求帮助。