肝门部胆管癌的药物治疗

晚期肝门部胆管癌患者，全身化疗是主要治疗手段，以获得更长的生存时间。ABC-02Ⅲ期的临床试验，证实了吉西他滨联合顺铂方案在进展期胆道肿瘤中的优势，使之成为胆道肿瘤标准一线化疗方案，并在亚组分析中，发现该方案在肝门部胆管癌治疗中，比胆囊癌有更明显的生存获益。日本的一项Ⅲ期临床试验，也证实吉西他滨联合替吉奥在生存期上不劣于吉西他滨联合顺铂方案，且无需水化，是一项更加方便的治疗选择。此外，吉西他滨联合奥沙利铂或联合卡培他滨取得类似疗效，均属于一线胆道肿瘤的化疗方案。这些化疗方案不仅用于晚期胆管癌的治疗，对于胆管癌术后的辅助化疗，也有潜在的生存获益，尤其是对于淋巴结阳性以及R1切除的高危型患者。

但是，对于晚期或复发性肝门部胆管癌，一线化疗方案的疗效无法令人满意，即使根据ABC-02研究结果，中位疾病无进展生存期（PFS）也仅8个月，中位总生存期（OS）11.7个月。至于肝门部胆管癌的二线化疗方案少见，2019年美国临床肿瘤协会（ASCO）公布ABC?06研究结果显示：奥沙利铂联合氟尿嘧啶（mFOLFOX）方案有望成为治疗胆管癌的二线化疗方案。

由于面临治疗手段不足和预后不佳等问题，所以迫切需要找到新的治疗方式来突破肝门部胆管癌治疗的瓶颈。随着对肝门胆管癌基因表达谱研究的深入和二代基因测序技术的发展，已经发现了一些潜在的治疗靶点，如成纤维细胞生长因子受体2（fibroblast growth factor receptor 2,FGFR2）。美国食品药品管理局（FDA）批准的首款用于治疗晚期胆管癌患者的分子靶向FGFR2抑制剂培米替尼（Pemigatinib），开启了胆管癌靶向治疗的新时代。该药于2020年5月底在美国正式上市，另外针对异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase1，IDH1）靶向药依维替尼（Ivosidenib）也取得了令人可喜的疗效。但针对其他靶点，如血管内皮生长因子（Vascular endotllelial growth factor，VEGF）、抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）等的抑制剂，目前大多是个案报道，或局限于I、II期临床试验，需要大样本多中心的临床数据加以证实。

近年来随着免疫检查点的发现, 特别是针对PD-1/PD-L1抗体相继问世, 肿瘤免疫治疗进入了一个新的时代。KEYNOTE 028 是一项关于帕博利珠单克隆抗体的Ib期临床试验，招募肿瘤PD?L1表达阳性病人，该研究结果显示：23例胆管癌病人中，客观缓解率为17%（4/23），提示ICIs 在胆管癌中的初步活性。KEYNOTE 158在2020年1月公布进一步研究结果显示，帕博利珠单克隆抗体在高水平微卫星不稳定性和（或）错配修复缺乏特征的病人中，可能具有疗效（客观缓解率为41%，中位生存时间为24.3个月），具有较好的应用前景。

从目前已有的研究结果来看，化疗联合靶向、免疫治疗在肝门部胆管癌中显示出良好的前景，但总体疗效尚不确切，需在体外和动物模型中进行针对性的临床前研究。根据临床前的研究效果，逐步开展多中心、大样本、随机对照临床试验加以证实。