胆囊癌新辅助治疗进展

我国已经确诊的胆囊癌患者，过半数患者为晚期，手术切除率低，这是胆囊癌整体预后不良的主要原因。如何提高胆囊癌患者的手术切除率，将原先切除困难或不能切除的胆囊癌转化成可切除，是胆道外科医生需解决的现实问题。

现已证实，临界可切除或局部进展期的胰腺癌患者通过术前新辅助或转化治疗，有助于筛选出适合手术的患者，延长生存期，改善预后。新辅助或转化治疗正逐渐进入胆囊癌患者的治疗选择，有望成为改善胆囊癌预后新的治疗策略。已有研究结果显示：该治疗策略使部分临界可切除或局部进展期的胆囊癌患者获得手术机会。

吉西他滨联合顺铂（GEMCIS）和吉西他滨联合奥沙利铂（Gemox方案）被认为进展期胆囊癌的一线化疗方案，并沿用至今。多个临床研究采用该方案新辅助或转化治疗局部进展期胆囊癌，取得较好的效果，提高了根治性切除率，生存期明显延长。Ulusakarya A等回顾性研究，采用FOLFIRINOX方案，治疗42例局部晚期或已有转移的胆道肿瘤，其中胆囊癌8例，结果中位肿瘤进展时间（TTP）8个月，中位总生存期（OS）15个月，效果良好。为此，我们通过44例晚期胆囊癌患者，比较FOLFIRINOX方案和GEMOX方案哪个更优，结果发现中位疾病无进展生存时间（mPFS）和中位总生存时间（mOS），FOLFIRINOX方案组均明显好于GEMOX方案组（分别为5.0月vs2.5月，9.5月vs7.0月，P＜0.05），提示FOLFIRINOX方案对晚期胆囊癌有良好的治疗效果，或可作为GEMOX的替代方案，但尚待大样本、前瞻性临床研究进一步验证。

虽然，上述方案在胆囊癌的新辅助或转化治疗中发挥了作用，但是效果有限。随着胆囊癌相关信号通路的深入研究，已经发现了潜在的治疗靶点，一些针对VEGF/VEGFR、PI3K/AKT/mTOR、Hedgehog（Hh）、Notch、MAPK、IGFs/IGF-IR 等信号通路治疗策略也进入临床试验阶段，其中针对ErbB信号通路的抗HER2单药或者联合用药，显现出较好的临床应用前景。

我们通过全外显子测序技术，在国际上首次构建胆囊癌体细胞突变谱，在36.8%（21/57）的样本中检测出ErbB信号通路（包括EGFR、ERBB2、ERBB3和ERBB4）及其下游基因发生突变，且与患者的不良预后呈显著正相关；明确了ErbB信号通路在胆囊癌发生发展中的重要作用，为胆囊癌的分子分型、临床治疗策略、药物治疗方法和预后判断提供实验基础及理论依据（68）。随后开展的化疗联合靶向药物（西妥昔单抗/曲妥珠单抗/阿帕替尼）治疗晚期胆囊癌患者的临床研究也取得良好效果，不良反应有限。

胆囊癌免疫治疗包括肿瘤疫苗、过继免疫治疗、免疫检查点抑制等，当前研究进展最迅速的是免疫检查点抑制剂，其作用基于程序性死亡受体 1（programmed death-1，PD-1），阻断 PD-1 或其配体PD-L1是近年的研究热点。我们针对157对胆囊癌样本进行了全基因外显子组测序，发现ErbB信号通路基因高频突变可以通过上调PD-Ll表达，活化PI3K/Akt信号通路抑制T细胞活性，促进胆囊癌免疫逃逸。国内外开展了多项针对PD-1或PD-L1治疗胆囊癌的临床研究，在已经结束的8项有关胆囊癌免疫治疗研究结果提示具有一定疗效，使之已经成为一种具有潜力的治疗策略。一项I期临床试验中，纳武单抗联合一线化疗方案在胆囊癌患者中具有可控的安全性及一定的客观疗效。KEYNOTE-028以及随后的KEYNOTE-158研究中，接受帕姆单抗治疗的晚期胆道恶性肿瘤患者，也反应出较好及持久的抗肿瘤作用。

参考文献

Ulusakarya A, Karaboué A, Ciacio O, et al. A retrospective study of patient-tailored FOLFIRINOX as a first-line chemotherapy for patients with advanced biliary tract cancer. BMC Cancer, 2020, 20(1):515.

Cui XY, Li XC, Cui JJ, et al. Modified FOLFIRINOX for unresectable locally advanced or metastatic gallbladder cancer, a comparison with GEMOX regimen. Hepatobiliary Surg Nutr, 2021, 10(4):498-506.

Li M, Zhang Z, Li X, et al. Whole-exome and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations in the ErbBpathway. Nat Genet, 2014, 46(8):872-876.

Li M, Liu F, Zhang F, et al. Genomic ERBB2/ERBB3 mutations promote PD-L1-mediated immune escape in gallbladder cancer: a whole-exome sequencing analysis. Gut, 2019, 68(6): 1024-1033.

Bang Y J , Doi T , Braud F D , et al. 525 Safety and efficacy of pembrolizumab (MK-3475) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer: Interim results of KEYNOTE-028. Eur J Cancer, 2015, 51:S112.

Bang YJ, Ueno M, Malka D, et al. Pembrolizumab (pembro) for advanced biliary adenocarcinoma: Results from the KEYNOTE- 028 (KN028) and KEYNOTE-158 (KN158) basket studies. J Clin Oncol,2019, 37(15):2.