雌激素与前列腺癌的关系

一、子宫内雌激素对于前列腺癌产生的影响

雌激素在前列腺癌的发生、发展中起重要的作用^[7]。在胎儿时期，胎儿的前列腺暴露于母体的雌激素之中，出现严重的鳞状上皮化生，这一病理变化并没有持续很长时间，大多在出生后1个月逆转。然而，宫内雌激素所造成的前列腺腺体的结构异常却无法恢复，这也是以后前列腺炎、异常增生、肿瘤等病变损伤的一个重要因素。实验表明母体内的雌激素水平的升高，可以促进出生后前列腺癌的发生。

二、出生雌激素对于前列腺癌的影响

男性体内的雌激素来源于雄激素的转化，在这一过程中，芳香化酶起关键性作用。在正常人体内，芳香化酶主要存在于脂肪组织和前列腺的间质中，正常的前列腺上皮中无芳香化酶的表达，这是由于前列腺内的DNA高甲基化的结果。但是，在前列腺癌组织和癌旁组织之中，芳香化酶异常表达，促进雄激素向雌激素的转化，这可能是由于芳香化酶基因的突变或者甲基化失败的结果。大量的流行病学研究表明雌激素在人前列腺上皮的发生和发展中也具有调控作用，芳香化酶mRNA的表达与患者的生存时间具有相关性，该酶水平越高，恶性肿瘤的级别越高。越来越多的证据表明，前列腺内的雄激素芳香化为雌激素在前列腺癌的发生过程中起到了重要的作用。

在动物实验中，McPherson等构建了芳香化酶敲除的小鼠（ArK0）。ArK0小鼠体内长期缺乏高雄激素及雌激素，可以引起前列腺的过度肥大和增生，但不能诱导前列腺癌的发生。在啮齿类动物的研究中，在动物围产期使用乙烯雌酚处理，可使其发生前列腺癌的风险增加。在大鼠的动物模型研究中，在其幼鼠的围产期给予高剂量的雌二醇（E2）可导致一些永久性的损伤，其中包括一些细胞的信号转导和基因表达的改变，这些动物在今后的生长发育过长中将会出现前列腺炎、异常的增生、前列腺上皮内瘤和癌前病变。另外，值得注意的是在一些变性人（男变女）的研究中，在使用雌激素过程中，变性人前列腺上皮组织中出现鳞状上皮的化生，这一病理改变增加了他们发生前列腺癌的危险性。

三、雌激素引起前列腺癌变的机制

在早期体内雌激素的暴露研究中，未见肿瘤的发生，但是提高了肿瘤的易感性，雌激素通过沉默抑癌基因，提高癌基因的异常表达或者增强组织癌变的易感性，促进前列腺癌的发生和发展。DNA和组蛋白的甲基化改变，沉默或异常激活肿瘤相关基因表达，可遗传给子代细胞，并且存在于整个个体的生命周期中，提高了组织癌变的易感性。体外研究中，大鼠的前列腺上皮细胞NRP-152，在使用E2处理之后形成的E2-NRP-152的克隆增殖，呈现出癌细胞的特点，种植于裸鼠皮下形成皮下移植肿瘤。这些说明雌激素促进了前列腺癌的发生。其具体机制可能包括：①体内激素水平失衡：有研究表明，雌激素是前列腺上皮细胞的癌化因素。但雌激素的代谢产物不是前列腺癌标志性检测物，体内雌激素与雄激素的不平衡才是诱发前列腺癌的原因之一。目前常用的前列腺癌标志物是前列腺特异性膜抗原（PSMA）和前列腺特异性抗原（PSA），是在前列腺组织中共表达的两种特异性抗原，其表达的变化与前列腺组织的癌性转化相关。②雌激素对前列腺细胞的生理影响：Wnt通路是个复杂的蛋白质网络，参与了胚胎发育和癌症的发生发展。研究表明，非经典的Wnt通路在雌激素相关的前列腺癌中起到重要作用，可以诱发肿瘤细胞的发生与发展。③雌激素诱导炎症改变：有研究发现，给予雌激素后，前列腺组织中出现CD4⁺、CD8⁺的T细胞和巨噬细胞的浸润。对于成年的Waster大鼠给予E2处理之后，IL-1、IL-6、巨噬细胞炎症因子均增加。炎症可以通过氧化应激反应、自由基的形成所引起的DNA的损伤诱导肿瘤发生，另外，一些炎症因子和前列腺与血管的生成相关，这是肿瘤生长所必须的。除此之外，高浓度的E2通过ERK1和ERK2细胞内通路可以诱导癌细胞的增殖，促进生长因子的合成和分泌。④基因毒性：彗星电泳分析提示E2处理后可以形成彗星细胞，表明E2可以引起DNA的损伤。雌激素可以引起氧化还原平衡的改变，造成活性氧的增加，后者可以造成脂质的过氧化，形成氧化反应性脂质，两者均对DNA具有损伤作用，可能引起基因突变。⑤高分泌素血症在前列腺癌中的作用：雌激素具有存进催乳素分泌的作用。成人催乳素具有促进细胞增殖的作用。近期的研究表明催乳素可以促进肿瘤的生长，增强肿瘤细胞对于化疗的抵抗性。前列腺癌细胞可以自分泌催乳素，这与STAT5基因的异常激活有关。提示催乳素是前列腺癌发展为高级别和复发的重要因素。⑥转移中的作用：雌激素可以通过促进间质细胞中烯醇化酶（ENO1）的释放促进前列腺癌的转移。雌激素既可以在蛋白水平上促进ENO1的稳定性，也可以以受体ERα依赖的方式促进其胞外分泌。ENO1以旁分泌的方式作用于前列腺癌，它与纤溶酶原联合作用，促进其水解。纤溶酶的形成可以促进细胞外基质的重构，促进肿瘤的转移。除了ENO1外，间质中基质金属蛋白酶（MMP2）亦存在前列腺间质细胞中。经使用E2处理后的前列腺间质细胞，MMP2的生成明显增加，它可以促进前列腺癌转移，但是选择加入抗MMP2抗体的培养液处理后，E2失去了促进前列腺癌细胞侵袭和转移能力。作用机制主要是雌激素可以促进TGFβ1的表达，后者可以上调MMP2的表达，引起前列腺细胞外基质的降解，最终促进癌细胞的转移。