胸腺肿瘤的靶向治疗策略

近年来的研究显示，胸腺肿瘤患者基因突变的发生率很高，这也就说明靶向治疗在胸腺肿瘤中具有一定作用，然而，迄今为止胸腺瘤(癌)仍缺乏有效的靶向治疗药物，循证医学证据有限，其疗效预测标志物及预后尚不明确。目前只有少数Ⅱ期临床研究报道了靶向药物对胸腺肿瘤的临床疗效，大多数关于胸腺恶性肿瘤的靶向治疗都是个案报道。

(1) 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)抑制剂：研究显示，EGFR基因扩增在胸腺瘤中占20%，在胸腺癌中占25%，其过表达在胸腺瘤中占23%，在胸腺癌中占67%~100%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物主要包括：①小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼；②单克隆抗体西妥昔单抗；此外，目前还有一项正在进行的Ⅱ期临床研究，评估西妥昔单抗联合化疗(顺铂、多柔比星和环磷酰胺)在Ⅲ~ⅣA期胸腺瘤患者新辅助治疗中的作用。

(2) c-Kit(c-Kit proto-oncogene, c-Kit)抑制剂：c-Kit原癌基因过表达在胸腺瘤中占2%，在胸腺癌中占79%；c-Kit基因突变在胸腺瘤中很少见，但可在10%左右的胸腺癌中观察到。靶向c-Kit的药物主要有①伊马替尼：一种蛋白激酶抑制剂，广泛应用于慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤，其通过阻断c-Kit的酪氨酸激酶活性发挥作用，导致细胞凋亡和细胞死亡；②舒尼替尼：一种抗VEGFR/KIT/PDGFR多靶点口服酪氨酸激酶抑制剂，对于铂类化疗后疾病进展的胸腺癌患者来说，舒尼替尼是一种可选择的方案，此外，伊马替尼治疗失败后舒尼替尼可能对c-Kit突变阳性的胸腺癌患者具有疗效。

(3) 雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin kinase, MTOR)抑制剂：MTOR是细胞生长和增殖的重要调节因子，并参与肿瘤血管生成；研究表明，MTOR在胸腺肿瘤的生长中具有至关重要的作用，提示胸腺肿瘤可能对MTOR 抑制剂敏感。依维莫司是一种口服MTOR抑制剂，在胸腺肿瘤的治疗中具有一定的临床疗效。

(4) 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)/血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)抑制剂：VEGF及VEGFR与多种肿瘤的生长、浸润、转移有关。贝伐珠单抗是一种针对VEGF 的单克隆抗体，可干扰VEGF与其受体结合，已被批准用于多种恶性肿瘤的治疗。

(5) 胰岛素样生长因子1受体(insulin like growth factor 1 receptor, IGF1R)单克隆抗体：IGF1R在恶性肿瘤的发生和发展中具有关键作用。西妥木单抗(Cixutumumab)是一种靶向 IGF1R的单克隆抗体，其单药治疗复发性胸腺肿瘤具有一定疗效，且耐受性良好。

综上所述，①吉非替尼、厄洛替尼均具有一定疗效；②依维莫司也在胸腺肿瘤的治疗中具有一定的临床疗效；③舒尼替尼在一线含铂化疗失败的胸腺肿瘤患者中具有较好的疗效，在胸腺癌中的疾病控制率更高，亦即对于铂类化疗后疾病进展的胸腺癌患者来说，舒尼替尼是一种可选择的治疗方案；此外，④西妥木单抗单药治疗复发性胸腺肿瘤也具有一定疗效，且耐受性良好。